人乳头瘤病毒（HPV）是一种性传播病原体，可引起男性和女性的生殖器，肛门和口咽部疾病。具有高风险HPV基因型的持续病毒感染几乎导致所有子宫颈癌（99%以上）。高风险HPV 16和18型引起全世界约70％的宫颈癌，而31，33，45，52和58型引起另外20％。HPV 16和18型也导致近90％的肛门癌和相当大比例的口咽癌，外阴和阴道癌以及阴茎癌。6型和11型HPV引起约90％的肛门生殖器疣。
目前在市面上的共有三种HPV疫苗，分别是英国葛兰素史克药厂的二价疫苗（Cervarix®，希瑞适），可以预防HPV 16/18型感染，从而预防70%宫颈癌。另外两种都是来自于美国默沙东公司，分为四价疫苗（Gargasil®，佳达修）和九价疫苗（Gargasil®-9，佳达修9）。四价疫苗可以预防HPV6/11/16/18型感染，可以预防70%宫颈癌和90%生殖器疣，九价疫苗可以预防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型感染，可以预防90%宫颈癌90%生殖器疣。HPV疫苗一般需要打2-3针（一般在0，2，6个月时注射，十五岁一般两针，十五岁后一般三针），在我国的招标价格中（不包含其他如接种服务费等相关收费），以海南省中标价作为参考，二价疫苗是580元/支（1740元/人份），四价是798元/支（2394元/人份），九价是1298元/支（3894元/人份）。有市场分析认为，按照可接种人数及不同级别的市场渗透率计算，HPV疫苗的市场估值可以达千亿美元级别。
自从美国FDA于2006年开始批准HPV疫苗使用以来，已在欧美各国广泛覆盖，澳大利亚成为世界上第一个免费接种HPV的国家，12-13岁的男女生，均可以在学校免费接种。我国分别在2016年7月，2017年5月，2018年4月批准了HPV2，4，9价疫苗的上市。美国儿科学会（AAP），美国家庭医学科学院（AAFP），美国妇产科学院（ACOG），美国癌症学会（ACS） 和国际乳头瘤病毒学会，美国临床肿瘤学会（ASCO）等协会不推荐对26岁以上的人进行常规追赶HPV疫苗接种，她们认为随着年龄的增长先前接触HPV的可能性增加，这降低了潜在的个体益处，从而降低了HPV疫苗接种的成本效益。然而，对于这个年龄组的某些人，例如那些没有任何性经历或某些终身性一夫一妻制的人，先前HPV暴露的风险可能非常低，接种HPV疫苗仍然可能是有益的。研究表明，HPV疫苗接种在老年妇女中具有免疫原性，有效性和安全性[1-3]。世卫组织2017年5月更新的立场文件中建议，9-14岁未发生性生活的女性是HPV疫苗的主要目标人群，15岁以上的女性为次要目标人群，并且取消了接种人群的年龄上限。因为国情的不同，在我国，二价适用于9至25岁的女性，四价适用于20至45岁女性，九价适用于16到26岁的女性。和中国大陆不同的是，香港和美国的九价疫苗的说明书适用年龄是9-45岁，其主要依据是基于四价疫苗对于大年龄人群使用的有效性，九价疫苗和四价疫苗进行了免疫桥接，故而使用范围为9-45岁。
而且HPV疫苗注射前，可以不进行妊娠相关检查，目前的研究认为，并不对妊娠产生明显的影响，即使在怀孕期间注射HPV疫苗也不会产生致畸作用，但是一旦在注射期间发现自己怀孕，则建议暂停HPV疫苗注射，在怀孕完成后再接种剩下的针数。HPV疫苗是一种预防性疫苗，对感染的HPV病毒并没有治疗作用，接种HPV疫苗之前，也可以不HPV检查，因为即使感染了HPV病毒，接种的HPV疫苗也能够对未被感染的HPV类型产生预防作用。
HPV疫苗上市以来，这些年时有HPV疫苗接种产生不良反应的报道。日本卫生部于2013年4月开始推荐年龄12岁至16岁的女孩接种HPV疫苗以预防宫颈癌。但是，随着一些不良反应案例的报道，2013年6月卫生部停止了这个疫苗接种推荐。根据日本卫生部的数据，截至2014年底，估计有259万人接种了Cervarix疫苗，其中2022人出现不良反应；同时，估计有79万人接种了Gardasil疫苗，其中453人出现不良反应。这些不良反应包括意识障碍、癫痫发作、全身疼痛（头痛、肌肉疼痛、关节痛、背痛等）以及运动功能障碍（瘫痪、肌无力、疲惫和不自主运动），其它副作用还包括脑功能障碍和认知障碍，包括记忆障碍、注意力分散、睡眠障碍、嗜睡等。2016年，日本63名HPV疫苗的疑似不良反应者，分别在东京、名古屋、大阪和福冈，集体起诉日本政府、葛兰素史克和默沙东这两家相关制药企业。而在美国、法国、西班牙、澳大利亚和丹麦，媒体报道也有数百起HPV疫苗引起的副作用纠纷案件正在走法律程序中。但是目前葛兰素史克和默沙东公司均否认HPV疫苗和不良副作用之间存在因果关系。美国疾病预防与控制中心（CDC）免疫安全办公室的官员也声明，“大部分HPV疫苗的不良反应是温和的，而且会自行消散，如疼痛和针刺处发红。偶尔有病人在接种HPV疫苗后昏倒。”
根据美国疫苗不良反应报告系统（the Vaccine Adverse Event Reporting System，简称 VAERS）的数据显示，2006年6月至2013年3月期间，在美国分发了大约5700万剂四价HPV疫苗。在此期间，VAERS收到了21,194份女性HPV免疫后不良事件的报告; 绝大多数（92％）被认为是温和的[ 4]。在严重事件中，头痛，恶心，呕吐，疲劳，头晕，晕厥和全身无力是最常见的报道。与相似年龄组的其他疫苗相比，格林 - 巴利综合征的风险没有增加[ 5 ]。根据本人查询的VAERS数据，美国2017年共上报3876例与HPV疫苗注射的相关不良事件，2018年这一数据是2751例，而不是网上宣传的数万例（大家可以到这个网站查证：https://vaers.hhs.gov/data/datasets.html）。对此，美国疾病控制中心（the Centers of Disease Control，简称CDC）表示，“VAERS的数据并不代表着这些不良反应报告全部与HPV疫苗相关，只是说这些人在注射了疫苗后的某个时间点上出现了这些反应。”
那么，HPV疫苗到底安不安全呢，首先，我们来看看HPV疫苗的重组表达系统，2价疫苗使用杆状病毒-昆虫细胞行重组表达，而4价和9价则使用酿酒酵母行重组表达。它们的佐剂中，二价疫苗是500ug氢氧化铝和50ug3’-单磷酸酯A（AS04专利佐剂），四价疫苗是225ug非晶形羟基磷酸铝硫酸盐，九价疫苗是500ug非晶形羟基磷酸铝硫酸盐。人们对HPV疫苗的担忧集中在两个方面，其一HPV疫苗中的铝含量相当于其它疫苗的两倍之多，其二该疫苗存在造成青春期少女卵巢功能早衰，早绝经的风险。但是研究表明所有HPV疫苗均已记录在大型临床试验的安全性中，并且四价疫苗的广泛的使用数据支持此安全性概况。它们都使用病毒样颗粒（VLPs），它模仿病毒衣壳，不含遗传物质，并且在生物系统中产生，这些系统具有完善的安全记录[6 ]。鉴于有关HPV疫苗安全性的数据不断增加，世界卫生组织（WHO）疫苗安全全球咨询委员会表示，利益风险状况依然良好[ 7]。此外，它还警告不要在没有生物或流行病学证据的情况下根据轶事或者个案报告来提起损害索赔。疫苗接种后晕厥事件已经成为一种潜在的严重不良反应，尽管它似乎并不是HPV疫苗接种所独有的，建议在接种疫苗后等待一段时间，以减少可能的晕厥造成伤害的可能性[5,8 ]。在VAERS报告的1896例晕厥事件中，15％导致跌倒或受伤。一个独立的安全委员会得出结论，同一天的晕厥事件和疫苗接种后两周内的局部皮肤感染是可能与之相关的唯一不良事件。随着接种后引入其他常规免疫接种，例如脑膜炎球菌疫苗[5,8 ] ，青少年晕厥的发病率总体上有所增加。虽然在动物模型上没有发现HPV疫苗对卵巢功能和生育能力的影响，但是目前尚缺乏人体使用HPV疫苗后对卵巢功能和生育能力影响的相关研究，也缺乏足够的证据证明佐剂非晶形羟基磷酸铝硫酸盐会对人体产生危害。
尽管四价疫苗报告给美国VAERS的静脉血栓栓塞（VTE）率高于其他疫苗，但在一项超过600,000个四价疫苗剂量的不良事件的研究中，9至17岁女性接种疫苗后VTE风险没有显着增加。此外，在一项对160万丹麦女性的研究中，其中30％接受了四价HPV疫苗，有超过4000例VTE事件发生，但疫苗接种与VTE之间没有关联[9 ]。在接种四价疫苗后也报告了过敏反应，但在澳大利亚及美国的数据证明过敏反应并没有明显增加[5,10 ]。虽然个案病例报告引起了对HPV疫苗接种与多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病发展之间潜在因果关系的担忧，但更大规模的研究已经驳斥了这一点。在一项对近400万瑞典和丹麦10至44岁女性进行的研究中，接受四价疫苗接种与脱髓鞘疾病无关，包括多发性硬化，视神经炎，横贯性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎 [11 ]。
与四价疫苗相比，9价疫苗因为运用的时间短，可获得的许可后安全性数据更少。虽然9价疫苗的轻度局部反应频率可能更高，但整体安全性似乎相似。在对7个试验的分析中，超过15,000人接受了至少一剂9价疫苗，最常见的不良反应是轻度或中度注射部位反应（疼痛，红斑和肿胀）[12 ]。与四价疫苗相比，这些发生的频率略高。全身不良反应（如头痛，发烧，恶心，头晕）的频率与9价和四价疫苗相似。严重不良反应发生率<0.1％。2017年发表在国际著名杂志《Lancet》的研究结果表明[13]，9价疫苗在接种后1-3年，对hpv 6、11、16和18的抗原性均不低于四价疫苗。11名受试者在研究随访期间死亡（9价疫苗组6名，4价疫苗组5名），所有死亡均不被认为与疫苗有关，研究组间严重不良事件无临床意义差异，不过该研究被默克公司所资助（默沙东的姊妹公司）。另外，大型安慰剂对照随机试验的数据也表明，二价HPV疫苗是安全的。
所以，目前大部分的研究均表明接种HPV疫苗是安全的，虽然存在一定的接种副反应，但是目前尚没有明确的证据表明这些副作用和HPV疫苗明确相关，绝大多数学者也对HPV疫苗注射持积极的肯定态度，但是世界范围内确实有一定的HPV疫苗接种不良事件报道，这也使一些非医学人士及妇产科医生对HPV疫苗得人注射持怀疑态度。毕竟HPV疫苗批准上市的时间也才10余年，相关的远期影响还需要更多的实验和数据来证明。但是目前的数据都证明它是安全的，它的副作用主要还是以局部注射反应为主，并不比别的成熟疫苗危害性大。
网上一些关于HPV疫苗的负面新闻可能影响到人们对HPV疫苗接种的选择，我注意到网上有个叫陈一文的人（自称中国灾害防御协会灾害史研究专业委员会顾问）一直在转发HPV疫苗危害的一些报道，里面事实中夹杂着私货（一些数据有故意夸大嫌疑），不知是纯粹为了吸粉还是为了出名，还是像崔永元老师一样的斗士，个人很难评论，不过他的一些言语确实欠妥，拿疫苗来忽悠民族和家国情节就有点过了，毕竟他只是北京机械学院机械系的毕业生，所从事的专业也与医学专业格格不入。比起个人言论和个例报道，全世界多中心的联合研究，权威机构（FDA，WHO等）的声明和推荐也许更符合科学的定义。不过我们还是需要保护不同的声音，毕竟千亿级的资本市场，资本的力量不可忽略，而十年出头的运用时长，对于人类健康的研究确实略显短暂，希望真理越辩越明，制药公司能干干净净站着把钱挣啰！资本的力量有的时候并没有我们想象的那么大，就算能够蒙蔽一时，也不可能蒙蔽一世，而且全世界这么多多中心研究，卫生组织不可能都为同一个公司站台。因为HPV疫苗接种历史的短暂，所以导致很多人群对它存有怀疑，当接种过程中发生一些不良反应事件时，往往会被夸大，加上信息的不对称和民众卫生知识的缺乏，可能会加剧这个反应，加上竞争对手的推波助澜，事实的表面往往被蒙上一层云里雾里的轻纱，使人难窥其真实面目。所以最后总结一句话，HPV疫苗能不能接种？能接种！HPV疫苗安不安全？安全！可不可以接种？可以接种！能不能不接种？能，毕竟每个人都有选择的权利，但是国外男孩女孩都在常规接种了，我们并不比别人的命金贵。以上，谢谢！
参考文献：
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2. Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 4-year interim follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study. Lancet 2014; 384:2213.
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