上海交通大学张书宇团队开发了手性磷酸催化N-芳基-2-萘胺与偶氮二羧酸酯的分子间不对称C-H胺化反应，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列非二芳基N-C轴手性化合物，其中该报道使用了π-π相互作用和双重氢键协同控制策略。同时，通过简单的衍生反应，该非二芳基N-C轴手性化合物可转化为含新的手性中心的化合物。该成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-019-10858-x）。
轴手性化合物广泛存在于手性催化剂及配体中，其化学合成备受关注。BINAP和BINOL等二芳基轴手性化合物的合成已经取得了不错的进展，但关于合成同样重要的非二芳基N-C轴手性化合物（Fig. 1a）的报道却很少。到目前为止，合成非二芳基N-C轴手性化合物的方法主要包括手性拆分和对非手性N-C键化合物进行不对称环化反应、N-官能团化反应和去对称化反应等，而通过构建新的N-C键合成手性非二芳基N-C轴手性化合物仍然面临巨大的挑战。
在过去的三年中，上海交通大学张书宇特别研究员课题组一直致力于开发有效的C-H胺化反应，其中，偶氮二甲酸酯表现尤为突出。通过调查研究，作者发现过渡金属或Brønsted酸可催化2-萘胺衍生物与偶氮二羧酸酯反应在C1位形成N-C键。于是，作者猜想可以通过这种直接C-H胺化反应合成具有挑战性的非二芳基N-C轴手性化合物。
（图片来源：Nat. Commun.）
手性磷酸可同时活化含弱酸性氢原子的2-萘胺和偶氮二羧酸酯生成双重氢键中间体A，从而构建手性N-C轴（Fig. 2a）。因此，作者使用N-取代2-萘胺1和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）2a作为模板底物，并对反应进行了筛选（Table 1）。作者发现N-Me,Ph二取代的2-萘胺1a不能得到相应产物，而具有N-H键的偶氮二羧酸酯1b和1c则能顺利得到相应的胺化产物。这些结果表明N-H键对该反应起着至关重要的作用。但即使使用位阻较大的Ph-或Ph3Si-取代的手性磷酸，该反应的对映选择性均较低。理论上，通过增大2-萘胺C8位取代基的空间位阻是可以提高产物的对映选择性得，但这会极大地限制该反应的底物范围。
为了克服这些缺点和局限，作者通过引入π-π相互作用协同控制该C-H胺化反应的立体选择性（Fig. 2b）。CPA3催化N-苯基-2-萘胺1d与2a反应，其对映选择性有了明显的提高。若将N-苯基换成空间位阻更大的N-苄基和N-叔丁基，其产物的对映选择性均较低。这些结果表明π-π相互作用和双重氢键协同控制策略对于该胺化反应的立体选择性控制起着至关重要的作用。
（图片来源：Nat. Commun.）
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确定N-苯基-2-萘胺1d和DBAD 2a为模板底物后，作者通过对催化剂、溶剂、温度等反应条件进行筛选，确定最优的反应条件（Table 2）：10 mol％ CPA6为催化剂，DCM:Et2O = 7:3为溶剂，在-70 ℃条件下反应48 h，能以93%的收率和91%的对映选择性得到相应产物。
（图片来源：Nat. Commun.）
在最优反应条件下，作者对偶氮二羧酸酯的底物范围进行了考察（Table 3）。商业可得的偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙基酯和偶氮二羧酸二苄酯均能较好的适应反应条件，能以优秀的收率得到相应产物，但其对映选择性均较低。将偶氮二羧酸酯的R3取代基换成对甲基和对甲氧基，该反应具有良好的耐受性，能以优秀的收率和对映选择性得到相应产物。而将R3取代基换成间甲基和邻甲基，该反应的收率和对映选择性明显降低。紧接着，作者考察了N-苯基-2-萘胺的底物范围。各种烷基、芳基、卤素、乙烯基和炔基等官能团取代的N-苯基-2-萘胺均能较好的适应反应条件，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。其中，C3位为甲基取代的N-苯基-2-萘胺的收率明显降低，但其对映选择性变化不大。而C5位、C6位和C7位甲基取代的N-苯基-2-萘胺则能以优秀的收率和良好至优秀的对映选择性得到相应产物。8-氨基-N-苯基-2-萘胺的反应产物较为复杂，不能分离出目标产物。若将N-Ph换成N-Bz，该反应也能以77％的收率和94％的对映选择性得到相应产物。其中，5g的绝对构型通过单晶确定。此外，各种萘环取代的N-苯基-2-萘胺均具有良好的耐受性，能以优秀的对映选择性得到相应产物。但吸电子萘环取代的N-苯基-2-萘胺的收率比给电子萘环取代的N-苯基-2-萘胺的收率低。
（图片来源：Nat. Commun.）
根据实验结果以及前人的报道，作者推测可能的机理（Fig. 3）：首先，CPA通过双重氢键活化模式同时活化N-苯基-2-萘胺和偶氮二羧酸酯生成中间体I。然后，在π-π相互作用下，N-苯基-2-萘胺与偶氮二羧酸酯发生亲核加成反应生成中间体II。II重新芳构化生成胺化产物3a。
（图片来源：Nat. Commun.）
为了测定N-C轴手性产物的立体稳定性，作者将产物置于25 ℃的正己烷中，测定其外消旋化的半衰期。苯环上取代的产物4b的半衰期为67.4 h，萘环上取代的产物5a-c，5h-i，5l-m的半衰期在20.6-103.3 h之间。取代基与C3位相邻的产物5d的半衰期为11.4 h，而取代基在C8位的产物则非常稳定，其半衰期为5325.2 h。将固体状态下的产物3a（90.10％ ee）置于-18 ℃条件下，90 h后，该产物的ee为90.04％。这些结果说明该N-C轴手性产物具有良好的稳定性。
接下来，作者考察了偶氮二羧酸酯取代基空间位阻、分子内氢键以及萘胺取代基对N-C轴手性化合物的立体稳定性的影响（Fig. 4）。为了确认产物的低对映选择性是因为反应过程中易发生外消旋化还是立体选择性较难控制，作者做了三个平行实验：在标准条件下，作者分别在反应12小时、24小时和48小时后测定3d的对映选择性，发现测定结果相差不大。这说明N-C轴手性化合物在标准条件下很稳定，不会发生外消旋化。其次，作者比较了70.9 h后3a的对映选择性（92％ee）和25.0 h后3d的对映选择性（67％ee），该结果表明偶氮二羧酸酯的取代基的空间位阻越大，其产物的稳定性越高。其次，作者还测定了易形成分子内氢键的化合物5q（手性拆分获得）的半衰期为514.8 h，这说明分子内氢键可以显著提高N-C轴手性化合物的立体稳定性。
（图片来源：Nat. Commun.）
为了证明该反应的应用潜力，作者进行了克级规模反应（Fig. 5），也能以87％的收率和90％的对映选择性得到相应产物。紧接着，作者证明了该策略在复杂分子的后期修饰中的可行性。标准条件下，雌酮衍生物6具有良好的耐受性，能以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到产物7。此外，磷酸二苯酯可催化N-C轴手性胺化产物3a与(E)-1,3-二苯基丙-2-烯-1-醇在-30 ℃条件下的DCE溶剂中反应24 h，能以72％的收率得到相应产物。该产物在HCl/MeOH中脱掉Boc基团后可实现C1-到C8位远程手性转换。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：上海交通大学张书宇团队开发了手性磷酸催化N-芳基-2-萘胺与偶氮二羧酸酯的分子间不对称C-H胺化反应，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列非二芳基N-C轴手性化合物，其中该报道使用了π-π相互作用和双重氢键协同控制策略。
撰稿人：暖冬
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