乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率在不断上升。而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，侵袭性强、易转移、预后极差，可谓乳腺癌中最“毒”的一种亚型，目前治疗上存在诸多难点。
何为三阴性乳腺癌？
三阴性乳腺癌（TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（Her-2）均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的10%-20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，多见于绝经前女士和肥胖人群。
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三阴性乳腺癌高复发、易转移、难治疗，预后较其他类型差，生存期较短，成为乳腺界一大难题。
三阴性乳腺癌为何如此“阴”险
三阴性乳腺癌存在以下特点：
1、分化差，侵袭性高，易转移至内脏；
2、易复发，1-3年是复发的高峰期；
3、整体生存率较差，通常不足20个月；
4、肿瘤突变频率高，疾病机制研究研究比较困难，疗效差，容易出现耐药性。
5、治疗手段有限，暂无获批的靶向药物。
乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表达，这意味着，针对三阴性乳腺癌的靶向药物很少，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症统统不管用。虽然三阴性乳腺癌对化疗比较敏感，但通常只有约20%的患者有很好的化疗效果。
三阴性乳腺癌恶性程度高，加之治疗手段，故所谓“穷凶极恶”，临床上我们常常把三阴性乳腺癌归类为“难治性乳腺癌”。
三阴性乳腺癌面临的困境
目前针对三阴性乳腺癌缺乏明确有效的治疗手段。乳腺癌的治疗已经进入了分子分型时代，部分亚型已经找到了有效的治疗靶点。
比如，Her-2阳性乳腺癌的抗Her-2靶向治疗，内分泌激素受体阳性乳腺癌的抗激素内分泌治疗，而三阴性乳腺癌缺乏明确的治疗靶点，化疗是主要的治疗手段。
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如何治疗三阴性乳腺癌
对于三阴性乳腺癌的治疗，目前公认的首选治疗方式为化疗，主要包括辅助化疗和新辅助化疗。此外还有手术、放疗等治疗方案。
01 手术治疗
手术治疗是局部三阴性乳腺癌的最佳治疗方法。早期三阴性乳腺癌提倡创伤较少的保乳手术联合放射治疗，而切缘阳性或不明的高风险患者提倡乳腺癌根治术。
02 放疗
放疗可以作为局部控制三阴性乳腺癌的重要方法，一般在术后实施，术后联合放疗能最大程度地降低三阴性乳腺癌局部复发的风险，常用于早期三阴性乳腺癌。
03 化疗
辅助化疗
常用的辅助化疗方案为蒽环类联合紫杉类药物，也可应用卡培他滨、铂类药物。研究表明对于复发转移的三阴性乳腺癌患者进行一线联合化疗获得良好疗效后，后续使用卡培他滨维持治疗，可明显延长疾病无进展时间，降低化疗的毒副反应。
新辅助化疗
目前许多研究证实，三阴性乳腺癌对新辅助化疗更加敏感，其病理完全缓解率更高。临床上常用的新辅助化疗方案为多西他赛联合多柔比星和环磷酰胺。
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三阴性乳腺癌再探索
01 分子分型上的精准治疗
在2016年发表的研究中，通过145例三阴性乳腺癌证实免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）、底样及免疫抑制型（BLIS）四分型是优分型方法，称之为“复旦分型”。
腔面雄激素受体型（LAR）中细胞周期的激活模式与其他亚型不同，提示细胞周期相关靶向治疗，如CDK4/6抑制剂。
免疫调节型（IM）的预后最好，具有高免疫原性，免疫检查点分子高表达是潜在的治疗靶点。
底样及免疫抑制型（BLIS）基的预后差，高频BRCA1/2突变及基因组不稳定性相关，按照同源重组修复缺陷（HRD）评分可进一步分类，高HRD亚组可用铂类及PARP抑制剂。
间质型（MES）的预后差，乳腺癌干细胞相关的重要通路（STAT3通路）显著激活，提示可用抗STAT3相关治疗。
02 内分泌治疗
20%～40%的三阴性乳腺癌表达雄激素受体。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在2015年美国临床肿瘤协会年会上公布的药物试验数据显示其具有良好的治疗效果，但仍在进一步试验中。
03 靶向治疗
PARP抑制剂是一种靶向ADP核糖聚合酶的癌症疗法。目前美国FDA已批准用于复发卵巢癌的维持治疗。同时PARP抑制剂在乳腺癌的临床研究中也表现优秀，也被批准用于乳腺癌的靶向治疗。在国外已有3个PARP获批上市，分别为奥拉帕利（Olaparib）、芦卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib），但在国内均未上市。
04 免疫治疗
以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于临床晚期癌症，表现出令人惊喜的疗效及良好的耐受性。Impassion130研究显示，在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇可显著延长患者无进展生存期和总生存期。
KEYNOTE-522研究显示，无论 PD-L1表达状态如何，派姆单抗联合化疗与单独化疗相比，完全缓解率有统计学意义上的显著改善。相关研究仍在继续。
05 三阴性乳腺癌的新希望：匹莫齐特
匹莫齐特是一种抗精神病药物，在美国被批准用于治疗精神分裂症和妥瑞氏症候群。由英国布拉德福德大学领导的一项研究表明，匹莫齐特（pimozide）可以减少三阴性乳腺癌中癌细胞的数量、生长和传播。最高剂量的匹莫齐特可杀死90%的癌细胞，但仅杀死5%的健康细胞。但分子机制尚不清楚，仍在进一步研究中。
06 联合化疗新曙光：联合卡培他滨
在近期举行的第42届圣安东尼奥乳腺癌大会上，复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授公布了CBCSG010试验结果：
联合卡培他滨治疗较传统方案，显著提高患者的无病生存，5年的无病生存率从80.4%提高到86.3%，降低34%的事件风险。
其中降低复发风险41%，降低远处转移风险37%，将总生存率提高了2.6%，极大改善了三阴性乳腺癌的预后。
这为三阴性乳腺癌辅助化疗提供了一种新策略，有望改变临床实践。
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长久以来对三阴性乳腺癌患者的折磨不仅仅是肉体，更可怕的是它的高发率和极少的治疗方案，这对大多数此类患者来说致命的精神打击！希望不断地研究出更多的治疗方法并尽早应用于临床，给三阴性乳腺癌患者更多的希望和光明！
责任编辑：觅健科普君
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参考来源：
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