大脑，可以说是人体最奇妙的器官了。
它重3斤左右，仅占人体重的2%，但是它消耗的能量却占人体的20%。
由于大脑不储存能量，且各部分对能量的需求不均衡，因此神经系统对脑部血流的实时调控，对大脑正常工作非常重要。
科学家把大脑中这种能量的调节方式叫做神经-血管耦合。简单的说就是，如果大脑的某个区域活动增强，它需要的能量就会增加，这个区域的血管会扩张，血流量大幅增加，以满足大脑活动对能量的需求[1]。
神经组织（绿色）活动加强（变亮），血管扩张（红色或紫色？）
虽然科学家很早就观察到了这种现象，但是我们对这个现象背后的机制知之甚少。
研究人员已经在高血压、糖尿病和阿尔兹海默病患者的大脑中观察到这种耦合作用受损。因此，搞清楚背后的机制，不仅仅是解开了一个谜团，还有重要的临床价值。
哈佛医学院神经生物学教授Gu Chenghua教授（顾成华，音译）团队，借助双光子显微镜技术，在活体小鼠的大脑中，解开了上述谜团。她们发现，是大脑小动脉内皮细胞上的小窝，在调节神经与血管之间的快速耦合互动。这项重要的研究成果发表在顶级期刊《自然》杂志上[2]。
顾教授
在顾教授看来，要解决困扰科学家多年的难题，第一步要做的事情就是能看清神经与血管的耦合，而且能通过外界刺激控制它们的耦合。
她们把突破口放在了小鼠的桶状皮层上。这个桶状皮层专门处理胡须传递给大脑的触觉信号[3]。
这就意味着，只要你去触碰小鼠的胡须，它大脑的桶状皮层就会活跃起来，能量的消耗就要增加，血管就得扩张，给这个位置输送更多的血液。
她们很快就搭建了这个活体观察系统。下面的动图就是。
顾教授团队搭建的观察系统
从左边的图中我们可以看到，当研究人员触碰小鼠的胡须的时候，小鼠挣扎了几下。这个刺激导致小鼠桶状皮层神经活动活跃（右图中的神经组织亮度增高），与此同时，平滑肌细胞（SMC）松弛，血管扩张（红色管道变粗），血流量大幅提升。
如此看来，这个观察系统是搭建好了。
那下一步从哪里着手呢？顾教授的团队把小动脉内皮细胞（aECs）作为研究对象。这主要是因为小动脉内皮细胞与毛细血管的内皮细胞（cEC）有个很明显的不同点：小动脉内皮细胞上有很多往细胞内凹陷的小窝，而毛细血管内皮细胞上的小窝几乎可以忽略不计。
大脑中的毛细血管（左）和动脉血管（右）
粉红色的箭头所指的就是小窝
这个现象让顾教授的团队很费解。我们都知道，我们的大脑为了保持独立性，有一个血脑屏障将血液循环系统和大脑隔离开，所以内皮细胞表面出现小窝是不安全的。实际情况也确实如此，为了保持血脑屏障的完整性，大部分神经系统内皮细胞都很少有内陷的小窝[4-6]。
然而，小动脉内皮细胞（aECs）表面布满了小窝。此外，包围着小动脉内皮细胞的平滑肌细胞上也有一些小窝，而且小窝主要分布在小动脉内皮细胞附近。
那就先拿小窝开刀。
顾教授团队首先敲除了形成小窝的关键基因。
控制小窝形成的基因敲除前（左）和敲除后（右）
果不其然，没了小窝之后，神经和血管之间的耦合严重受损。
左图和中图小窝还在，血管收缩自如
右图小窝没了，血管反应减弱
不过控制血管伸缩的平滑肌细胞上也有小窝，好在顾教授团队随后证实消除小窝不会影响平滑肌细胞的功能。这基本证实了小窝是调节神经和血管耦合的关键。
那是哪种细胞的小窝具备上述能力呢？顾教授的团队又分别定向消除小动脉内皮细胞和平滑肌细胞的小窝。最终确认是小动脉内皮细胞的小窝在调节神经与血管的耦合。
而且她们还发现，小动脉内皮细胞小窝对神经与血管耦合的调控，是独立于内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的。阻断这两个方式中的任何一个，都会减弱神经与血管耦合。两个通路全阻断的话，神经和血管的耦合就完全消失了。
大脑里面的血管真是繁忙啊
最终，顾教授团队还发现，小动脉内皮细胞之所以存在大量的小窝，与Mfsd2a基因的表达水平低有关，而其他小窝少甚至没有小窝的细胞中，Mfsd2a基因表达水平非常高。
“早在一百多年前科学家就发现神经和血管耦合了，但是这种精准而迅速的调控的背后的机制，仍然鲜为人知。”论文第一作者Brian W. Chow说[7]，“小动脉内皮细胞竟然在这个过程中发挥着积极的作用，这让我们很吃惊。”
在随后的研究中，顾教授的团队计划深入研究小动脉内皮细胞小窝调节神经和血管耦合的机制。
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参考资料：
[1].Iadecola C. The Neurovascular Unit Coming of Age: A Journey through Neurovascular Coupling in Health and Disease[J]. Neuron, 2017, 96(1): 17-42.
[2].Chow B W, Nuñez V, Kaplan L, et al. Caveolae in CNS arterioles mediate neurovascular coupling[J]. Nature, 2020: 1-5.
[3].Hill R A, Tong L, Yuan P, et al. Regional blood flow in the normal and ischemic brain is controlled by arteriolar smooth muscle cell contractility and not by capillary pericytes[J]. Neuron, 2015, 87(1): 95-110.
[4].Ben-Zvi A, Lacoste B, Kur E, et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier[J]. Nature, 2014, 509(7501): 507-511.
[5].Chow B W, Gu C. Gradual suppression of transcytosis governs functional blood-retinal barrier formation[J]. Neuron, 2017, 93(6): 1325-1333. e3.
[6].Andreone B J, Chow B W, Tata A, et al. Blood-brain barrier permeability is regulated by lipid transport-dependent suppression of caveolae-mediated transcytosis[J]. Neuron, 2017, 94(3): 581-594. e5.
[7].https://hms.harvard.edu/news/right-place-right-time
本文作者 | BioTalker
动图真好看
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