乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害人类的健康。目前研究发现，乳腺癌发病机制复杂，涉及到多条信号通路的调整，其中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路成为近年来的研究热点。近日，医脉通有幸邀请到武汉大学人民医院的姚峰教授，就“PI3K信号通路对乳腺癌患者管理的影响及其检测方法”进行分享。
姚峰教授
武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科 主任医师 硕士生导师
国家卫健委乳腺癌单病种诊疗能力提升项目专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心乳腺癌质控专家组副组长
武汉市医师协会乳腺甲状腺外科医师分会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专业委员会委员
湖北省生物工程学会乳腺甲状腺生物治疗分会委员
PI3K信号通路在乳腺癌中的作用
PI3K信号通路是细胞内关键的通讯枢纽，在信号转导和细胞的增殖、凋亡、代谢和血管生成等过程中起到重要的调节作用，其信号通路的过度激活是乳腺癌发生发展的原因之一[1,2]。该通路中有多个可靶向的关键分子，其中PI3K、蛋白激酶B（AKT）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中三个主要的连接枢纽。PI3K位于通路的上游，活化后可将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），进而激活AKT、mTOR等下游效应分子[1-4]。
图1 PI3K信号通路
PI3K是能参与多种生理过程的激酶家族，目前已知参与肿瘤的主要是IA型PI3K，由催化亚基p110和调节亚基p85组成，其中p110由PIK3CA编码。遗传位点的畸变会导致PI3K信号通路的异常激活，从而促进肿瘤的发展，而最常见的遗传异常就是PIK3CA基因突变。除此之外，PTEN的失活性突变也会导致该信号通路的异常激活[1-4]。
数据显示，PI3K信号通路中的分子改变在乳腺癌患者中很常见。上海复旦肿瘤医院进行的一项中国乳腺癌患者（149例）调查发现，约60%的患者伴有PI3K通路变异[5]。在国外的研究中，约40％雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体（HER2）阴性乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变[3]。
PI3K信号通路异常对乳腺癌患者管理的影响
➤PI3K信号通路异常可预测患者预后和药物疗效
PI3K信号通路的异常激活不仅是乳腺癌发生发展的重要机制，还是乳腺癌治疗耐药的原因之一[1,6]。例如，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，NeoSphere、NeoALLTO、GeparQuinto等研究显示，PIK3CA突变型患者病理完全缓解的可能性较野生型患者更低，无进展生存期较短，提示PIK3CA突变是抗HER2新辅助治疗的耐药标志物[7-9]。
此外，在APHINITY研究基于F1CGP的生物标志物分析中，PI3K信号通路异常与HER2阳性辅助治疗的复发风险增加具有相关性[10]。而且，CLEOPATRA研究的生物标志物分析表明，PIK3CA突变是晚期HER2阳性乳腺癌患者的不良预后因素[11]。EMILIA研究提示，PIK3CA突变与接受卡培他滨 拉帕替尼治疗患者中位PFS（突变型 vs. 野生型：4.3月 vs 6.4月）和总OS（17.3月 vs 27.8月）较短相关，而T-DM1对比卡培他滨 拉帕替尼的获益不依赖于PI3KCA突变状态（野生型：9.8月 vs 6.4月; 突变型：10.9月 vs 4.3月），改善了PI3K突变人群的预后[12]。这些研究均提示，PI3K信号通路异常与否对乳腺癌患者的预后和治疗方案的疗效有预测价值。
➤靶向PI3K信号通路的药物疗效显著
鉴于PI3K信号通路在乳腺癌中发挥着重要作用，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。目前多种已获批或在研的靶向PI3K信号通路的药物显示出良好的乳腺癌治疗效果。例如Alpelisib，一种α特异性PI3K抑制剂，基于SOLAR-1研究于2019年5月获得美国FDA批准用于治疗绝经后女性和男性乳腺癌患者，具体为：接受内分泌疗法治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、激素受体（HR） /HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。
SOLAR-1是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，显示在既往接受过内分泌治疗的HR /HER2-/PIK3CA突变患者中，Alpelisib联合氟维司群相比单药氟维司群显著延长PFS（11.0月vs 5.7月），并提高总缓解率（26.6% vs 12.8%）[12]。BYLieve研究进一步表明，PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后仍能从Alpelisib中获益，6个月无疾病进展的患者比例为50.4%，总缓解率ORR为17.4%[13]。
依维莫司是第一代mTOR抑制剂，BOLERO-2研究显示，在依西美坦的基础上加入依维莫司相比单药依西美坦能为HR /HER2-晚期乳腺癌患者提供显著的生存获益（PFS 7.8个月 vs 3.2个月）[14]。NCCN指南也指出，依维莫司可作为HR /HER2-转移或复发乳腺癌的二线或后线治疗方案。有证据表明，PIK3CA H1047R是依维莫司疗效预测的潜在标志物，而且HER2阳性晚期乳腺癌患者中存在PIK3CA突变、PTEN缺失或PI3K通路过度活跃时依维莫司延长PFS的效果更显著[15,16]。
AKT抑制剂作为潜在的靶向抗癌药物仍处于早期研究阶段。目前的二期临床试验提示，PIK3CA/AKT1/PTEN突变转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者可从AKT抑制剂中获益[17]。
值得一提的是，目前中国在研PI3K抑制剂大部分还处于1期或2期临床阶段，尚未有该靶点产品获批上市。不过令人兴奋的是，最近中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，1类新药PI3Kα特异性抑制剂GDC-0077在中国申报临床试验用于治疗局部晚期或转移性实体瘤患者，并获得受理。这是该产品首次在中国申报临床。Clinicaltrials.gov网站显示，目前GDC-0077有两项临床试验登记信息。GDC-0077是一款 PI3Kα特异性抑制剂，可选择性抑制PI3Kα，并可导致突变PI3Kα降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果。期望GDC-0077未来在中国临床试验中取得突出成绩，惠及广大中国乳腺癌患者。
乳腺癌中PI3K信号通路改变的检测
针对PI3K信号通路中分子改变，临床研究中使用的方法包括聚合酶链式反应（PCR）法、免疫组织化学（IHC）法和二代测序（NGS）技术。
在SOLAR-1研究中，PIK3CA突变通过PCR法进行，最常见的 PIK3CA 突变类型均能从 alpelisib 治疗中获益[12]。后使用二代测序（NGS）技术FoundationOne® CDx（F1CDx）对样品进行回顾性测序。通过PCR评估的PIK3CA突变患者队列中，接受alpelisib 氟维司群治疗患者的疾病进展风险降低了35%；而通过NGS技术评估的PIK3CA突变患者队列中，患者的疾病进展风险降低了45%[12,18]。
目前，美国FDA已批准F1CDx用作alpelisib联合氟维司群的伴随诊断[19]。
LOTUS研究旨在评估AKT抑制剂Ipatasertinib 紫杉醇治疗晚期TNBC 的疗效，采用IHC 和 NGS技术检测PI3K信号通路相关突变。在利用 NGS技术的103名受试者样本中，42名受试者（41%）有与PI3K通路相关的突变；在利用NGS技术检测出PIK3CA AKT1突变的29名受试者中，只有6名受试者（29%）在利用IHC法的检测中发现PTEN的缺失（图2）[20]。该研究提示，NGS法比IHC法能更全面地检测PI3K通路相关的突变，预测药物疗效的价值更高。
图2 LOTUS研究中，生物标志物的检出率
小结
PI3K 信号通路是胞内关键的通讯枢纽，该通路中有多处抗肿瘤靶点。PI3K信号通路中的分子改变在乳腺癌中很常见，突变频率约40%-60%，可对临床患者管理产生多种影响：
（1）PI3KCA突变导致抗HER2新辅助治疗耐药，增加HER2阳性乳腺癌辅助治疗的复发风险；
（2）PI3KCA突变预示晚期HER2阳性患者的不良预后；
（3）PI3KCA突变指导晚期HER2阳性患者的用药选择；
（4）目前有多种获批或者在研的靶向 PI3K 信号通路药物，提示对于乳腺癌的治疗价值。
针对PI3K信号通路中分子改变，临床研究中使用方法包括PCR、IHC和NGS。LOTUS研究显示，NGS方法较IHC方法有更好的预测药物疗效的价值。目前NGS技术F1CDx已经获批用于Alpelisib的伴随诊断。
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