在张楚政权的号召下，全国各地都开始了反秦的斗争。全国各地的百姓豪杰，对那些平日只知道奴役百姓、搜刮财富的官员进行了惩处，很多贪官污吏在这场全国范围内的农民暴动中丢了性命。形势对刚刚建立的张楚政权异常有利，但就在这时，张楚政权发生了内内。
由于起义军的势力迅猛发展，为了适应当时的形势，陈胜封吴广为“假王”，让吴广暂时代理王权，他本人则率众向西，攻打军事要地荥阳（今河南荥阳东北）。同时，陈胜命令陈县的武臣、张耳、陈馀北伐原赵国故地，汝阴（今安徽阜阳）人邓宗去攻取九江那。
张耳，魏国都城大梁（今河南开封西北）人，原为信陵君的门客，信陵君死后，他逃亡于外黄（今河南民权西北），当地一富豪把女儿嫁给他，并以厚资使张耳招来远方宾客，以致贤名远播。魏王听说后，便让张耳出任外黄县县令。刘邦早年还时常投奔他以避“吏事”，两人颇有交情。
陈馀也是魏国大梁人，喜好儒学，多次游学于赵国苦陉（今河北定州东南）。一个偶然的机会，陈馀认识了张耳，两人志趣相投，惺惺相惜。因为张耳比陈馀年长，陈馀像对待父辈一样尊敬张耳，二人结为莫逆之交。
秦军灭魏后，因张、陈二人名声很大，秦朝廷视他们为隐患，遂以千金之赏缉拿张耳，同时悬赏五百金索求陈馀。英雄落魄，为了活命，他们只得隐姓埋名，藏于陈县，做了里中的监门。有一次，里中小吏因为一些芝麻小事鞭打陈馀，陈馀非常愤怒，想奋起反抗，张耳暗中踩了陈馀一脚，暗示他要忍耐。小吏耍完威风后离去，张耳把陈馀拉到一棵大桑树下，厉声批评道：“还记得我以前对你说过的话吗？心字头上有把刀，遇事要忍，小不忍则乱大谋。你怎么能因为一点小小的事情就想与这号人拼命呢？”陈馀听了连连点头，并向张耳致谢。此后他们行事更加小心谨慎，顺利在陈县隐匿下来。
陈胜的起义军攻占陈县后，陈馀、张耳认为时机已到，便舍弃监门之职，辗转求见陈胜。陈胜素闻这二位英雄的大名，对他们以礼相待，留其在帐下听用。
当初陈县的豪杰父老劝说陈胜称王时，陈胜曾就此事征求张耳、陈馀的意见。二人建言道：“暴秦无道，消灭别人的国家，毁坏他国的社稷，断绝他人的后代，耗尽百姓的劳力，掠尽百姓的财产。如今将军您一身胆气，舍生忘死为天下人除害，行为风范令人钦佩。可是，将军刚到陈县就想称王，这等于向天下人昭示一种私欲。希望将军不要称王，急速领兵西进，派人复立六国的后代，替自己树立党羽，给秦国多树敌人。树敌多则秦军兵力分散，党羽众则自己兵力强大。如此则原野上没有交战，郡县中也会无人替秦守城，诛灭暴秦，据有咸阳而号令诸侯。六国诸侯被秦灭亡后又复而得立为王，以恩德使他们心服，如此称帝于天下的大业可成。今日单单在陈县称王，恐怕天下诸侯都会与您离心离德。”
但是，陈胜没有听从他们的劝告，依旧在陈县自立为王。
陈胜称王没多久，率军东进的葛婴在进兵九江（今安徽寿县）途中，擅自扶立楚国贵族后裔襄强为“楚王”。陈胜得知后怒斥其罪，下令将葛婴斩首示众。诛杀葛婴后，陈胜召集众将商议下一步的军事行动，陈馀进言道：“大王在魏、楚之地举兵向西，在于进入关（指函谷关）中，顾不上派兵收复黄河以北赵国的地区。臣曾游学于赵国，了解那里的英雄豪杰及地理形势，请大王拨给人马，出奇兵北上攻取赵地。”于是，陈胜派过去和自己要好的武臣为将军，邵骚为护军，负责调节各将领之间的关系；任命张耳、陈馀为职位仅次于将军的左右校尉，拨给三千多名步兵，北上攻取赵地。
武臣等人奉命离开陈县，从白马津渡过黄河，兵略赵地。武臣采用张、陈二人的谋略，精心准备了一套说辞，沿途游说各郡县的豪杰：“暴秦无道，数十年来以乱政酷刑残害百姓，北有长城之役，南有五岭之戌，搞得天下不得安宁；又对百姓横征暴敛以供军需，搞得民不聊生，天下生怨。幸有陈王带头振臂一呼，称王楚地，天下无不为之响应。人们拿起武器或杀县令，或杀郡守，各报其仇。诸位如果不趁此良机成就封侯大业，还算什么英雄豪杰？”这席话的确很具鼓动性，沿途郡县的豪杰们纷纷拉起队伍，诛杀当地官吏。起义大军兵不血刃就攻取了赵地十多个城池，人马也扩充到数万之众。武臣被手下诸将推举为“武信君”。接着，武臣引兵攻打范阳（今河北定兴境内）。
范阳的辩士蒯通向范阳令表示，诸侯叛秦，势不可当，如果立即派他面见武臣，或“可转祸为福”。于是，范阳令派蒯通见武臣，蒯通向武臣献“不攻而降城，不战而略地，传檄而千里定”的妙计，指出各县城县令坚守城池，是因为之前十多个县令皆被诛杀，所以不敢投降义军；如果赐给范阳令侯印，使他乘坐装饰富丽堂皇的车辆驱驰燕、赵故地，各地郡守、县令看到首先投降的范阳令受封为侯，定会争相投降。武臣采纳了蒯通的计谋，果然使赵地三十余座城池不战而降。
武臣率兵进入邯郸后，张耳、陈馀听说陈胜后来派出的大将周文已率军攻入关中，驻扎在咸阳城郊外的戏地（今陕西临潼东）；又听说某些起义军将领为陈胜攻城略地，之后却因他人的谗言而被诛杀；再联想到当初陈胜不采纳他们“缓称王”的进言等事，不由得心生怨恨，于是极力挑拨武臣与陈胜之间的关系，建议武臣在赵地称王。
武臣采纳张、陈的建议，在邯郸自立为赵王，并任命陈馀为大将军、张耳为右丞相、邵骚为左丞相。
随后，武臣派人向陈胜报告称王一事，陈胜大怒，想把武臣留在陈县的家属全部诛杀，发兵攻击武臣。陈胜的相国房君（一说为蔡赐）劝谏说：“秦尚未灭亡而诛杀武臣家属，等于又增加了一个敌人。不如借此向他祝贺，令他急速率大军西向击秦。”陈胜听从房君的劝说，把武臣的家属软禁在宫中，并封张耳的儿子张敖为成都君。
陈胜派出的使者到达邯郸后，代表陈胜祝贺武臣称王，同时让他率大军西入函谷关击秦。张耳、陈馀对武臣说：“大王称王于赵，并非陈王本意，现在陈王不过是出于权宜之计来表示祝贺。一旦陈王灭秦，必定加兵于赵。愿大王不要西向出兵，而是北上攻占燕、代，向南攻占黄河以北地区以扩大领土，南据河内，北有燕、代，如此即使楚兵灭秦，也不敢制服赵国。”
赵王认为他们言之有理，于是没有发兵向西，而是派韩广北上攻占燕地、李良出击常山（秦郡名，治所在元氏，今河北元氏西北）、张襶攻占上党（秦郡名，治所在壶关，今山西长治北）。
短短两个月的时间，以陈胜为首的起义军势力迅速壮大。陈胜向东、西、北三面派出的各路义军，占领了秦帝国东部的大片土地，有的还自称为王。
全国上下义军四起，各地的告急文书如雪片般飞入大秦朝廷，而久不理政的秦二世仍不以为然，整天在后宫与众佳丽寻欢作乐，朝中大事皆由权臣赵高决断。赵高对秦二世隐瞒了外界的军情真相，文武百官因畏惧赵高，也都保持缄默。
秦二世元年（前209）初冬，武臣进军赵地，邓宗兵临九江，宋留进逼武关，周文对峙咸阳………赵高见起义军的势头越来越猛，众多郡县丢失，六国后裔纷纷复立，这才意识到势态严重，只得上报秦二世。秦二世十分惊诧，慌忙上朝与群臣共议退敌之策。少府章邯上奏请求赦免骊山工地上的囚徒，组建成军队抵御近敌。秦二世采纳了这建议，于是大赦天下罪犯，令章邯负责训练。章邯本是帅才，受命之后马上着手训练，仅数日就组建了一支数十万的军队。章邯将之分为前、中、后三军，自己亲率中军，出咸阳东进，向骊山东部的戏水（今陕西临潼东）杀去。
此时。楚将周文正筹划攻打威阳，没想到秦军从天而降，打得他措手不及，仓皇败退，一直退到函容关外，部队也损失过半。周文自认打不过秦军，忙派人赶回陈县求援，无奈援军迟迟不到，他被章邯大军打得一败再败，无力回天，只得挥剑自刎。
周文本来是受陈胜之命前来协助假王吴广，没想到吴广围着荥阳城，既不攻城，也不救援周文，这才造成周文失望自杀。吴广的部将田臧、李归等人听说周文战死的消息后，深感不安，私下商议道：“荥阳城久围不打，现周文军已破，章邯大军很快就会来攻打我们，到时我军腹背受敌，情况堪忧啊！今假王骄横，不懂兵法，难以与其相商，不如设计将其除去，然后留少量兵力围攻荥阳，以主力西向与章邯决战，或许可以取胜。”他们计议已定，便假托陈胜的命令，挥剑将吴广斩杀，然后将其首级送往陈县，奏报陈胜。
陈胜在陈县先是收到周文兵败自杀的噩耗，紧接着又收到吴广的首级，不禁悲从中来。他对田臧等人的作为虽然有所怀疑，但军情急迫，只得让使者带上令尹 印信，连夜赶往荥阳，封田臧为令尹兼上将军，全力攻秦。田臧喜不自胜，当即命李归留少数兵马围城，自率精兵西进迎敌。
田臧率部走到敖仓（今河南郑州西北敖山），与秦军相遇，两军交战，田臧被章邯所杀，义军大败。章邯乘胜追到荥阳城下，与城内李由内外夹击，斩杀了李归，起义军顿时四散溃逃。这时，秦延又派长史司马欣、董翳等人率军前来增援，两军合一，秦军士气更旺。章邯分出一路人马东攻郯县（今山东郯州），自己则率精兵前去攻打张楚正都陈县。
秦军一路势如破竹，很快攻到许城（今河南许昌），许城守将伍徐兵败逃亡，上柱国房君蔡被秦军所杀。秦军乘胜长驱直人，到达陈县西境，守将张贺急忙派人飞报陈胜，请求支援。此时陈胜身边已无将可派，邓宗、宋留又远在千里，无奈之下只得亲率兵马前去支援张贺。
大军刚到汝阴境内，陈胜便遇见了刚从前线逃回来的散兵，说张贺已经阵亡，所率部队全军覆没。陈胜只得率部返回陈县。行到陈县城郊时，一个名叫庄贾的车夫见陈胜大势已去，产生了弑主投秦的念头。他乘陈胜不备，一刀将其砍死，割下首级带回城中，急修一封降书，令人送往秦营。还没等信使回报，奉陈胜之命赶回来救援的部将吕臣听说陈胜被害，便从新阳（今安徽界首北）攻入陈县，斩杀了庄贾，并将陈胜的首葬于砀山。
之前奉陈胜之命南向攻秦的宋留大军本已平定南阳，并打到武关城下，宋留听说陈胜遇害，加上形势严峻，决定率军投秦，但秦军将他押解到咸阳后便处以车裂之刑。至此，轰轰烈烈的大泽乡农民起义彻底失败了。
随着陈胜的灭亡，中国历史上第一个由农民起义建立的政权如昙花一现般消失了。可是，陈胜“王侯将相宁有种乎”的豪迈宣言却在无数人心中回荡，经久不息，固若金汤的大秦帝国也在这场暴风骤雨的冲击下，开始摇播欲坠。
