肾病患者的福音：SGLT2抑制剂，慢性肾脏病治疗的“新武器”
天津市泰达医院 李青
北京协和医院肾内科李航教授在一次学术会议上说，慢性肾脏病治疗现有的三大“武器”是激素、免疫抑制剂和RAS阻断剂，而未来的三大“武器”则是SGLT2抑制剂、RAS阻断剂和生物靶向药。
激素和免疫抑制剂是治疗慢性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等肾脏病的经典用药，这个不用过多解释；
RAS阻断剂指的是普利类降压药和沙坦类降压药，这两类药除了降压作用外，还具有降尿蛋白和肾脏保护作用；
生物靶向药比如说美罗华用于慢性肾小球肾炎、狼疮性肾炎的治疗具有疗效好、副作用小的优势，随着价格的降低，必将进入“寻常百姓家”；
SGLT2抑制剂的中文全名是“钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂”，通俗的名字是“列净类降糖药”，目前该类药有三个在我国上市：卡格列净、达格列净和恩格列净。
降糖药怎么成了慢性肾脏病治疗的“新武器”呢？
一方面原因是疾病谱的变化：糖尿病肾病是欧美、日本等国家慢性肾脏病的第一大病因，随着我国糖尿病的高发，糖尿病肾病目前也成为我国慢性肾脏病的主要病因，治疗肾脏病，离不开降糖药；
另一方面的原因是：研究发现，列净类降糖药除了降糖作用外，也有降尿蛋白和肾脏保护作用。
一、列净类降糖药的上市历程
早在1835年，法国化学家从苹果树树皮中分离出了一种物质叫“根皮苷”，后来发现这种物质可以引起糖尿。
上世纪90年代，动物实验证实，虽然这种物质导致糖尿，但却使糖尿病大鼠的空腹和餐后血糖恢复正常，并逆转胰岛素抵抗。在此基础上，一种新药物被研发出来。
正常情况下，肾小球每天滤过出180g的葡萄糖，但这些糖又被肾小管近端重吸收回血液，所以尿中没有糖，尿糖阴性。
糖尿病患者，血糖升高，肾小球滤出的糖增加，但肾小管的回吸收能力更强，大量的糖被回吸收到血液中，血糖越来越高，形成恶性循环。但血糖高到一定程度后，滤出的糖超出了肾小管的回吸收能力，一部分糖就会随尿排出，尿糖阳性。
研究发现，在肾小管上皮细胞内有一种蛋白质负责葡萄糖和钠的回吸收，这种蛋白质叫“钠-葡萄糖共转运蛋白2”。列净类降糖药通过抑制这个蛋白的功能而抑制葡萄糖的回吸收，大量多余的糖从尿中排出体外，血糖降低，胰腺的负担减轻，糖毒性减弱。
之前的降糖药要么促进胰岛素的分泌，要么增加胰岛素的敏感性，要么增加周围组织对糖的利用，要么减少糖的吸收，总之对葡萄糖“围追堵截”。而列净类降糖药通过促进糖的排泄来降血糖，其降糖作用不同于之前任何降糖药，就好比大禹治水，改堵为疏。
该类药物在抑制葡萄糖回吸收的同时，也抑制钠的回吸收，一部分钠离子也从尿中排出体外。
据统计，使用列净类降糖药后，平均每天约70~90g的葡萄糖从尿中排出，相当于少吃4~5两米饭，或者少喝2罐可乐，或者多走1~1.2万步。
所以，列净类降糖药在降糖的同时，也有明显的减重作用，是目前所有降糖药中减重作用最明显的降糖药；因其有类似于利尿剂的排钠作用，所以还有轻度的降压作用。
使用这一类药物后，尿糖明显增加，尿糖阳性。而细菌喜欢在高糖的环境中生长，所以尿糖增加，会增加尿路感染的机会。
泌尿生殖道感染是这一类药主要的副作用，预防的办法就是大量饮水。
2013年3月，美国强生公司生产的卡格列净被FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，用于治疗2型糖尿病。卡格列净是FDA第一个批准上市的列净类降糖药，也是我国获批的第二个列净类降糖药。
2012年11月，英国阿斯利康公司生产的达格列净被EMA（欧洲药品管理局）批准用于治疗2型糖尿病，是全球首个获批的列净类降糖药，是FDA批准的第二个列净类降糖药，是我国批准上市的第一个列净类降糖药。
2014年8月，德国勃林格殷格翰公司生产的恩格列净通过FDA批准，成为FDA批准的第3个列净类降糖药，用于治疗2型糖尿病。恩格列净也是我国批准的第3个列净类降糖药。
二、列净类降糖药的心脏保护作用
根据FDA的要求，所有新研发的降糖药都要进行心血管安全性的研究，否则不准上市。
因此，这三个列净类降糖药都进行了心血管安全性的试验研究。
卡格列净的CANVAS研究，达格列净的DECLARE研究，恩格列净的EMPA-REG研究，三个研究都发现，列净类降糖药不但对心血管没有损害作用，反而降低2型糖尿病患者的心血管死亡风险。
换句话说，列净类降糖药具有明确的心血管保护作用。
基于这三大研究，2018年，列净类降糖药已被FDA批准用于糖尿病患者心血管事件风险的适应证，即：可用于降低既往有心血管疾病患者的非致死性心梗、非致死性卒中以及心血管死亡风险。
三、列净类降糖药的肾脏保护作用
心血管安全性研究发现，三个列净类降糖药在心血管保护的同时，还具有肾脏保护作用。
以卡格列净的CANVAS研究为例，发现经过卡格列净治疗后，可以持续降低尿蛋白，延缓尿蛋白的进展，逆转尿蛋白的分级，并可显著降低肾脏复合终点事件（eGFR减少40%、肾脏替代治疗或肾脏性死亡）风险40%。
这是一个非常显著的治疗结果。
为此，卡格列净开展了另一项有34个国家参与、以2型糖尿病合并慢性肾脏病患者为研究对象、以肾脏结局为主要终点的大型RCT研究CREDENCE研究，CREDENCE的研究对象比CANVAS的研究对象尿蛋白更高，肾功能更差，病情更严重。
结果发现，卡格列净除了具有降糖、减重、轻度降压作用外，还可以：
有效降低蛋白尿达32%；
显著延缓肾功能的下降速度；
显著降低尿毒症的发生风险达32%；
显著降低肾脏硬终点事件（包括尿毒症、血肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）的发生风险达30%。
这更是一个振奋人心的结果。
2018年7月17日，美国独立数据监察委员会对该研究的研究数据进行中期分析后宣布：CREDENCE的研究数据已经达到预设优效终点！因此，委员会宣布这项临床试验提前终止。
也就是说，效果非常明显，不用再继续研究了。
卡格列净也因此成为在肾脏终点研究中证明肾脏获益（肾脏保护）的首个降糖药。
在2018年10月举行的第54届欧洲糖尿病年会上，美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会共同发布了2型糖尿病高血糖管理共识建议：对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，无论是否伴有心血管疾病，可以考虑应用已证实降低慢性肾脏病进展风险的SGLT2抑制剂。
2019年4月15日，在澳大利亚墨尔本举行的第25届世界肾脏病大会上，CREDENCE关于肾脏保护的研究结论被正式公布并确认。
四、展望
2015年，由美国开展的高血压控制研究SPRINT研究，也因为其效果明显、结果可靠而被宣布提前1年终止研究。
也正是因为SPRINT研究，直接推动了美国将其高血压诊断标准修定为≥130/80 mmHg，取代了之前的140/90 mmHg。
2019年5月，因为CREDENCE研究，FDA已正式批准卡格列净治疗2型糖尿病患者慢性肾病的优先审批资格，相信获批只是时间问题。
恩格列净、达格列净的肾脏保护作用的研究数据也已陆续公布，数据不完全相同，但肾保护作用结果基本一致。
列净类降糖药用于非糖尿病的慢性肾脏病患者，是否具有肾脏保护作用，目前的研究正在开展，相信不久会得出明确的结论。
普利类和沙坦类药物，最初也是作为降压药研发的，但在使用过程中逐渐发现，这两类药物除了降压作用外，还具有降尿蛋白作用和肾脏保护作用。因此，沙坦类与普利类降压药目前已经成为肾内科的主力用药，用于治疗非高血压的慢性肾脏病患者。
列净类降糖药也可能像沙坦类和普利类降压药一样，成为慢性肾脏病治疗的“有力武器”。
RAS阻断剂通过扩张肾小球的出球小动脉、降低肾小球球内压来达到降尿蛋白和肾脏保护作用；而SGLT2抑制剂通过球管反射收缩入球小动脉、降低肾小球球内压来达到降尿蛋白和肾脏保护作用。二者异曲同工，殊途同归，二者合用相辅相成，对肾脏具有双重保护作用。
,
