慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评：人工肝与ACLF
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前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期月评阐述了以血浆置换为基础的非生物人工肝治疗是否能改善HBV-ACLF 患者的短期（28天、90 天和 1 年）预后。最后对本月（2022.07.21～2022.08.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟 （Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C） 是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。
本期责任编辑
孟忠吉
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，德国Essen大学医学院博士后。湖北医药学院生物医学研究所所长，“楚天学者计划”内科学楚天学子，湖北省第二届医学领军人才工程培养对象，湖北省新世纪高层次人才工程人选，湖北省政府专项津贴专家。中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国医师协会整合感染病防控与管理专业委员会委员、全国疑难及重症肝病协作组委员。主要从事慢性肝病的基因治疗和免疫调节治疗研究。发表论文170余篇，其中SCI期刊论文60余篇，包括Autophagy、Hepatology、Frontiers in Immunology、Stem Cell Research & Therapy、Antiviral Research、Journal of Virology等。获湖北省科技进步三等奖2项。主持或参与国家自然基金、“十三五”传染病重大专项、湖北省自然科学基金创新团队等50余项课题。
责任副编辑
张元垚
张元垚，硕士。湖北医药学院附属太和医院感染科住院医师，参与CATCH-LIFE探索队列与验证队列的建立，研究方向为慢加急性肝衰竭机制、诊断治疗、预后分析。以第一作者发表SCI期刊论文1篇。
主题述评乙型肝炎病毒相关的慢加急性肝衰竭（Hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）是在慢性肝病基础上发生的综合征，以器官衰竭进展迅速、短期死亡率高为特征[1]。血浆置换（plasma exchange，PE）是否能改善HBV-ACLF结果仍有争议。在这里，我们研究了以PE为基础的非生物人工肝支持系统（non-bioartificial liver support system，NB-ALSS）对HBV-ACLF患者的短期疗效。
血浆置换为基础的非生物人工肝治疗改善HBV-ACLF 患者短期预后
Chen YY, Li H, Xu BY et al.Plasma Exchange-Based Non-bioartificial Liver Support System Improves the Short-Term Outcomes of Patients With Hepatitis B Virus-Associated Acute-on-Chronic Liver Failure: A Multicenter Prospective Cohort Study. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 16; 8:779744. doi: 10.3389/fmed.2021.779744.”
01
基于 PE 的 NB-ALSS概述
自1950年代后期以来，各种NB-ALSSs被用于治疗肝功能衰竭，PE是中国最常用的NB-ALSS模式。PE 可以去除 HBV-ACLF 患者血浆中的有毒代谢物和促炎细胞因子，并以等量新鲜冰冻血浆补充凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白等必需成分，改善肝脏微环境，促进肝脏再生和功能恢复[1-3]。研究表明，PE 可以改善ACLF 患者的实验室指标和临床症状[4,5]。大量研究表明，NB-ALSS，尤其是 PE，能够延长急性肝功能衰竭或 ACLF 患者的生存期并改善其短期预后[1,4,5]。
病例对照研究显示，PE在桥接肝移植中发挥作用，但并不能改善 ACLF 患者的短期预后[6-8]。Klementina 等人进行了网络荟萃分析，发现只有PE治疗可显著改善 ACLF 患者的 90 天预后[9]。因此，NB-ALSS 治疗是否能改善 HBV-ACLF 患者的预后仍存在争议。
基于中国慢加急性肝衰竭（CATCH-LIFE）研究的 2 个大型前瞻性多中心队列[10,11]，我们重点研究以PE为基础的NB-ALSS治疗是否能改善HBV-ACLF患者短期（28天、90 天和 1 年）的结局，并探索了NB-ALSS 疗效的影响因素。
02
以PE为基础的NB-ALSS显著提高ACLF患者的短期存活率，特别是在MELD 3级患者
研究使用CATCH-LIFE两个队列，共入组HBV-ACLF患者524例，其中358 例HBV-ACLF 患者单独接受了标准治疗（Standard Medical Therapy, SMT 组），而 166 例患者在 SMT 的基础上接受了以PE为基础的 NB-ALSS（SMT PE 组）治疗，使用倾向评分匹配（PSM）用于消除混杂偏倚，使用Kaplan-Meier分析了两组患者短期（28/90 天和 1 年）存活率。
在166对PSM匹配的HBV-ACLF患者中，SMT PE 组的 28 天、90 天和 1 年生存率均显著高于 SMT 组（28 天，69.50% vs. 57.60%，P=0.006；90 天，48.70% vs. 40.70%，P=0.031；1 年，42.20% vs. 31.30%，P=0.014）（图 1 A、B 和 C）。基于 ACLF 和 MELD 分级的亚组分析显示， ACLF 2级（图 1 D、E 和 F）和 MELD 3级患者（图 1 G、H 和 I）SMT PE 组的 28 天、90 天和 1 年生存率显著提高。尤其是MELD 3级患者，与 SMT 组相比，SMT PE 治疗显著提高28天、90天和 1 年生存率18.60%、14.20%和 20.10%。
图1.166对PSM匹配的接受SMT或SMT PE治疗的HBV-ACLF患者的生存曲线
（摘自Chen, Yuan-Yuan, et al.Front Med (Lausanne). 2021;8:779744）
03
以PE为基础的NB-ALSS是HBV-ACLF患者短期预后的唯一独立保护因素
基于多因素Cox回归分析，以PE为基础的NB-ALSS是HBV-ACLF患者在28天、90天和1年生存的独立保护因素（28天，HR=0.516，P=0.001；90天，HR=0.663，P=0.010；1年，HR=0.610，P=0.051）（表1）。
表1. HBV-ACLF病患者28天、90天和1年生存率的独立危险因素
（摘自Chen, Yuan-Yuan, et al.Front Med (Lausanne). 2021;8:779744）
04
人工肝治疗频率是以PE为基础的NB-ALSS的疗效的重要影响因素
多因素Cox回归分析显示，接受以PE为基础的NB-ALSS治疗的HBV-ACLF患者，治疗频率是28天和90天生存的唯一独立保护因素（28天，HR=0.597，P=0.001；90天，HR=0.772，P=0.018）。呼吸衰竭和高INR是28天生存的独立危险因素。高龄、呼吸衰竭、高BUN和高INR是90天预后的独立危险因素（表2）。
表 2.以PE为基础的NB-ALSS治疗HBV-ACLF患者的预后因素
Abbreviations: PE, plasma exchange; HE, hepatic encephalopathy; INR, international normalized ratio; BUN, blood urea nitrogen; CRP, c-reactive protein; PT, prothrombin time; HR, hazard ratio.
（摘自Chen, Yuan-Yuan, et al.Front Med (Lausanne). 2021;8:779744）
总 结总之，本研究表明，基于 PE 的 NB-ALSS 治疗显著改善了 HBV-ACLF 患者的短期（28/90 天和 1 年）预后，从而减少他们对肝移植的依赖。EASL-ACLF 2级或MELD评分30～40的患者更有可能受益。此外，增加PE治疗的频率可能为HBV-ACLF病患者提供更大的益处。
参考文献：
1. Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, Rasmussen A, Isoniemi H, Patel VC et al. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial. Journal of hepatology 2016; 64: 69-78. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.018
2. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, Shimada N, Ebihara I, Suzaki M et al. Effect of plasma exchange on serum tissue inhibitor of metalloproteinase 1 and cytokine concentrations in patients with fulminant hepatitis. Blood purification 2000; 18: 50-54. doi: 10.1159/000014407
3. Nakae H, Yonekawa T, Narita K, Endo S. Are proinflammatory cytokine concentrations reduced by plasma exchange in patients with severe acute hepatic failure? Research communications in molecular pathology and pharmacology 2001; 109: 65-72.
4. Yue-Meng W, Yang LH, Yang JH, Xu Y, Yang J, Song GB. The effect of plasma exchange on entecavir-treated chronic hepatitis B patients with hepatic de-compensation and acute-on-chronic liver failure. Hepatology international 2016; 10: 462-469. doi: 10.1007/s12072-015-9667-4
5. Yu JW, Sun LJ, Zhao YH, Li SC. Prediction value of model for end-stage liver disease scoring system on prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure after plasma exchange and lamivudine treatment. Journal of gastroenterology and hepatology 2008; 23: 1242-1249. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05484.x
6. Cheng YL, Chang CH, Chen WT, Tsai MH, Lee WC, Tu KH et al. Prognostic factors and treatment effect of standard-volume plasma exchange for acute and acute-on-chronic liver failure: A single-center retrospective study. Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis 2018; 57: 537-543. doi: 10.1016/j.transci.2018.05.030
7. Hung YM, Hung GC, Hsu PI, Hung SY, Chou KJ, Chung HM. Short-term survival advantage after plasma exchange in the treatment of acute on chronic liver failure or acute liver failure. Clinical Intensive Care 2011; 15: 93-99. doi: 10.3109/09563070400003714
8. Stahl K, Busch M, Fuge J, Schneider A, Manns MP, Seeliger B et al. Therapeutic plasma exchange in acute on chronic liver failure. Journal of clinical apheresis 2020; 35: 316-327. doi: 10.1002/jca.21799
9. Ocskay K, Kanjo A, Gede N, Szakacs Z, Par G, Eross B et al. Uncertainty in the impact of liver support systems in acute-on-chronic liver failure: a systematic review and network meta-analysis. Annals of intensive care 2021; 11: 10. doi: 10.1186/s13613-020-00795-0
10. Qiao L, Wang X, Deng G, Huang Y, Chen J, Meng Z et al. Cohort profile: a multicentre prospective validation cohort of the Chinese Acute-on-Chronic Liver Failure (CATCH-LIFE) study. BMJ open 2021; 11: e037793. doi: 10.1136/bmjopen-2020-037793
11. Gu WY, Xu BY, Zheng X, Chen J, Wang XB, Huang Y et al. Acute-on-Chronic Liver Failure in China: Rationale for Developing a Patient Registry and Baseline Characteristics. American journal of epidemiology 2018; 187: 1829-1839. doi: 10.1093/aje/kwy083
近1月ACLF合并的研究统计及简评2022.07.21～2022.08.20在PubMed上共更新ACLF相关论著及综述共17篇，分别涉及流行病学、诊断、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：
图2. 2022.07.21～2022.08.20 PubMed ACLF各领域发表文献数
01
Suriguga S, Li M, Luangmonkong T, et al. Distinct responses between healthy and cirrhotic human livers upon lipopolysaccharide challenge: possible implications for acute-on-chronic liver failure. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2022;323(2): G114-G125. doi:10.1152/ajpgi.00243.2021. IF=4.871（机制）
简述：ACLF患者有发生急性肝功能失代偿和器官衰竭的风险，其复杂机制尚未阐明。与健康肝脏相比，肝硬化患者对损伤的免疫反应改变可能促进ACLF的发展。该研究应用脂多糖（LPS）刺激人类精确切割的肝脏切片（PCLSs），探讨肝硬化和健康肝脏炎症反应的差异。
从肝硬化患者或肝移植健康供体的肝脏中制备的PCLSs离体培养，进行生存力试验、qRT-PCR和多重细胞因子测定。健康和肝硬化的PCLSs在培养或LPS刺激时，LPS受体的调节是不同的，LPS仅在健康的PCLS中上调TLR-2（P<0.01）。
与肝移植健康供体PCLS相比，培养48小时后肝硬化PCLS会诱导更强的炎症反应。在LPS刺激下，肝硬化PCLSs分泌更多的促炎细胞因子（IL-8、IL-6、TNF-α、eotaxin和VEGF），而分泌较少的抗炎症细胞因子（IL-1ra）。
简评：PCLS模型为研究人类健康肝脏和硬化肝脏免疫反应的差异提供了一个独特的平台。该研究表明肝硬化PCLS表现出对LPS过度的炎症反应和较低的抗炎细胞因子；对这种变化的更好理解可以指导新的治疗方法，以减轻ACLF发作期间的过度炎症反应。
02
Queck A, Schwierz L, Gu W, et al. Targeted decrease of portal hepatic pressure gradient improves ascites control after TIPS [published online ahead of print, 2022 Jul 23]. Hepatology. 2022;10.1002/hep.32676. doi:10.1002/hep.32676. IF=17.298（治疗）
简述：腹水是门脉高压驱动的失代偿肝硬化的明确体征。虽然经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）适用于治疗复发性和难治性腹水，但门静脉肝静脉压梯度（PPG）降低的具体目标尚无证据支持。这项单中心回顾性研究调查了2015年以前341例难治性或复发性腹水的患者接受TIPS治疗后PPG下降情况。在每个手术过程中，根据预先指定的TIPS无创评估计划和随访网络研究方案，有创测量门静脉和下腔静脉压力，并与患者的预后和腹水进展情况进行相关性分析。
结果显示，与难治性腹水患者相比，TIPS后6周没有腹水的患者在TIPS后PPG即刻降低更明显（中位数降低65% vs. 55%；P=0.001）。腹水得到控制的患者存活率显著高于TIPS术后6周需要腹腔穿刺的患者［中位生存期:185周 vs. 41周；HR 2.0（1.3～2.9）；P<0.001］。因此，TIPS治疗后PPG下降更多（P=0.005）和数值更低 （P=0.02）与严重腹水TIPS治疗6周后的腹水消退相关。
多因素分析表明，TIPS术前较高的Child-Pugh评分［OR 1.3（1.0～1.7）；P=0.03］和较低的血清钠水平［OR 0.9（0.9～1.0）；P=0.004］与TIPS术后6周腹水持续存在独立相关，而PPG降低［OR 0.98（0.97～1.00）；P=0.02］与TIPS术后6周腹水消退相关。根据TIPS时PPG降低的百分比，进一步将患者分为不同的组。发现TIPS治疗后，PPG降低≥60%和（或）目标PPG<10 mmHg似乎可以改善腹水控制，从而改善患者的预后。
简评：在TIPS术后PPG即刻下降较多和（或）较低的目标PPG与短期腹水控制的改善和长期生存有关。应该常规随访评估TIPS后6周腹水的持续情况。由于该研究纳入时间超过20年，支架的类型和质量可能发生变化，这可能会导致偏差。同时该研究没有区分复发性和难治性腹水。因此，还需要前瞻性试验进一步分析TIPS治疗腹水患者PPG的降低目标。
03
Yadav P, Trehanpati N, Maiwall R, et al. Soluble factors and suppressive monocytes can predict early development of sepsis in acute-on-chronic liver failure. Hepatol Commun. 2022;6(8):2105-2120. doi:10.1002/hep4.1949. IF=5.701（预后）
简述：ACLF患者因免疫调节失调而很可能出现全身性炎症和脓毒症。本研究旨在评估可溶性因子和单核细胞变化在ACLF患者全身炎症和脓毒症发展早期的预测作用。
对59名ACLF患者（12名无全身炎症，19名有全身炎症，28名有脓毒症）在基线、6小时、24小时、第3天和住院后第7天的临床和免疫学变化进行了连续监测。在所有时间点，研究可溶性血浆因子和单核细胞功能。与无全身炎症的患者相比，有全身炎症的ACLF患者表现出更高的IL-6、VEGF-A、MCP-1和MIP-1β。与患有全身性炎症的ACLF患者相比，患有脓毒症的ACLF患者具有更高水平的IL-1Ra、IL-18和TREM1（P<0.001）。
19例全身炎症ACLF患者中有5例（26.3%）在48～72小时内发生脓毒症，血浆IL-1Ra（1203～35 000 pg/ml）、IL-18（48～114 pg/ml）和TREM1 （1273～4865 pg/ml）水平迅速升高。患有系统性炎症和脓毒症的ACLF患者的单核细胞HLA-DR表达降低，但PD-L1和TIM3（P<0.04）表达增加。
简评：目前WBC计数、CRP和PCT被用于感染的诊断和监测，但它们在发生全身性炎症72小时内通常变化不明显，很难用于评估ACLF患者从全身炎症到脓毒症的进展。该研究表明高水平持续升高的血浆IL-1Ra、IL-18、TREM1，以及基线时抑制性单核细胞（PD-L1阳性、TIM3阳性）的增加，可以预测ACLF患者在住院48～72小时内发生脓毒症的风险。该研究有非常大的临床应用价值。
各研究中心PI
