1911年，随着以洛克菲勒为首的大资本家将铁路修到了西部各处，越来越多的移民带着文明世界来到了这片荒凉的世界，牛仔时代已经日暮西山。一艘冒着浓烟的轮船离开了码头，一个脸上有两道伤疤的男人两个黑衣人架着踉踉跄跄的朝前走去，这个男人就是约翰·马斯顿，在二代到一代开始以前的这段时间里约翰带着老婆孩子和Uncle（就是二代那个天天喝酒偷懒的老头）离开了范德林德帮成为了一个农场主。但过去犯下的罪恶一直如影随形，终于两个FBI找到了他，他们绑架了约翰的妻子和儿子，要他帮自己做事，否则就杀死他的妻子和儿子。而他们要约翰做的事就是消灭范德林德帮。
在约翰离开范德林德帮以后，范德林德帮早已四分五裂，其中最著名的就要数比尔，他和他的手下占据了一个废弃的军事基地成为当时美国西部最危险的帮派。而约翰的第一站就是要对付这个老朋友。双方的第一次交涉非常失败，比尔对这个曾经的兄弟毫无感情，甚至开枪打伤了约翰。
路过的牧民邦尼救下了约翰（不得不说邦尼长得还挺好看的），在得知了约翰的目的以后，她告诉约翰可以去找本地的警长，他说不定会有办法。警长并不信任约翰在他看来约翰和比尔没什么区别都是犯罪分子。于是他要求约翰帮助他做些事情，以换取自己的帮助。在帮助警长的过程中，约翰还认识了假药贩子狄更斯，不能跟人接触的盗墓贼，和一个超级不靠谱的军火贩子爱尔兰人（这段明显致敬了经典的西部片《豪勇七蛟龙》不过是破产版）。人齐了，但是比尔帮在的地方易守难攻，只靠他们几个根本杀不进去。
这时，爱尔兰人告诉约翰他能帮约翰找到一挺重机枪，看着重机枪约翰计从心来，约翰把重机枪藏在假药贩子的马车里，在盗墓贼的帮助下偷偷潜入到了基地里面，趁着比尔的手下都被假药贩子吸引注意力的时候，约翰出其不意的从马车里冒了出来，开着重机枪一口气解决了所有的黑帮分子。然而搜遍了整个基地也没有看见比尔，这时比尔的副手告诉他们比尔逃去墨西哥了。
约翰没办法只能也追到了墨西哥，路上爱尔兰人告诉约翰他在墨西哥非常有名只要提他的名字就没问题，结果约翰一过到墨西哥就差点被人打死，爱尔兰人确实在墨西哥认识很多人，只是都是仇人…
在墨西哥呆了一段时间以后，约翰发现当地的军政府和比尔狼狈为奸互相掩护，为了杀死比尔他只能帮助对抗政府军的反抗组织。但在游戏中你能感觉到反抗组织其实跟政府也是一丘之貉，反抗组织的老大是一个情妇多到记不住名字的蠢货，在约翰的帮助下，他们终于推翻了邪恶的政府，然而就像《刺客信条3》最后的那一幕一样，推翻了一个残暴的政府，再上来的依然是一个独裁的残暴政府。
终于完成任务的约翰回到美国，FBI告诉他，他的前老大西部点子王达奇又出现在了黑水镇，这次达奇联合当地的印第安原住民成立了一个全新的帮派，最终在一番苦战以后，约翰把达奇逼到了悬崖边，达奇对约翰说属于他们的时代结束了，然后纵身跳下悬崖。达奇真的是整个《荒野大镖客》塑造的最优秀的一个角色，他从《荒野大镖客2》里就知道属于他们不法之徒的年代已经过去了，但他却靠着自己的努力一直想要阻止历史的车轮，甚至不惜放弃自己的荣耀和尊严，但最终他还是失败了，就像所有企图阻止历史进程的人一样，是一个非常典型的悲剧人物。
杀死了达奇以后，FBI履行承诺放了约翰的儿子和老婆，约翰也终于度过了一段平静的时光。旧时代已经终结了，而约翰是这个时代最后的残党。终于FBI带着军队来到了约翰的家，约翰本可以和老婆孩子一起逃走，但他最终选择了留下，面对荷枪实弹的军队，约翰最后一次举起了自己的左轮手枪，随着一阵枪声响过，一切都结束了…
其实如果故事就这么结束的话，可能会更有戏剧张力，但R星终究没有那么残忍，在最后加了一个小尾巴。约翰的儿子长大以后，找到了FBI当年的长官，杀死了他，给约翰报了仇。就此正传的故事就结束了。
不过R星后面又发布了一个丧尸DLC，DLC的故事发生在达奇死后，约翰和老婆孩子一起生活的时间里，剧情要说回之前出现过的盗墓贼，这家伙再盗一个古墓的时候偷走了一个被诅咒的面具，结果那个有魔法的面具拥有可以让死人复活的能力，瞬间丧尸遍布整个西部，就连约翰的老婆孩子也变成了丧尸，为了拯救一家老小，约翰重新骑上马，他最终找回了被盗墓贼搞丢的面具重新放回了封印它的墓穴里，这个DLC最好玩的除了丧尸以外还有四匹帅到爆炸的天启马，个人最喜欢脚下冒火的战争，跑起来拉风到不行。
除此之外，1代最让我印象深刻的是关于大脚怪的任务，约翰得知在某座山上有大脚怪出没，他来到山里，发现山里真的有传说中的大脚怪，靠着先进的武器约翰杀死了山里所有的大脚怪，就在他要杀死最后一个大脚怪的时候，大脚怪居然说话了，大脚怪要约翰杀了自己，因为它是整个世界上最后一个大脚怪了，其他的大脚怪都被人类杀死了，大脚怪本是爱好和平的物种，却被人类拿来妖魔化做了替罪羊，最终，约翰没有杀死大脚怪，但形单影只的大脚怪又有什么地方可去呢？世界虽大没有它的容身之所，就像无数被人类赶出自己家园的动物一样，它们不能反抗人类，又无法在新的时代活下去，死亡对它们而言或许真的是一种解脱。
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