2021年12月24日，西方圣诞节的前一天，《Science》这期的封面，刻上了一个分子式，辅以标题：《Promise in a pill:Fighting SARS-CoV-2 by targeting its main protease》。
它宣告了一个有前途的药丸：
研究人员开发了一种针对导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 的药物。这种被称为PF-07321332的分子阻断了病毒的主蛋白酶，这是一种对病毒复制至关重要的酶。该分子可以以药丸形式递送，这使得在医院环境之外使用的 COVID-19 治疗成为可能。
在这期《Science》的1586页的这篇研究论文展示了辉瑞公司研究人员开发的口服新冠病毒主蛋白酶抑制剂（Mpro inhibitor）,它便是举世皆知的：
PF-07321332！
基于PF-07321332的辉瑞新冠口服药，在2021年12月获得美国FDA紧急使用授权，其2022年的全年销售额预计突破200亿美元！
毫无疑问，这篇《Science》的论文价值千亿！
它是不是打破了大家的“论文无用论”的观点？
我带大家看一下这篇价值千金的论文里，这个编号PF-07321332的物质到底是什么？
我们从论文的图1可以看到6款详细的小分子抑制剂的分子式和药理参数。
其中标记了2款分子：
PF-00835231和PF-07321332。
可以一眼看出这2款分子的右侧骨架结构近似。
PF-00835231是一款基于鲁匹曲韦的SARS-CoV-1的抗病毒药物。鲁匹曲韦是一种模仿人鼻病毒蛋白酶肽底物的化合物。鼻病毒和冠状病毒蛋白酶并不是特别相似，辉瑞公司对鲁平曲韦进行了修改得到了更适合SARS-CoV-1的主蛋白Mpro的抑制剂PF-00835231。
由于SARS-CoV-2的主蛋白Mpro和SARS-CoV-1的主蛋白Mpro是高度同源的，匹配率为96%，因此，辉瑞基于PF-00835231的结构，添加了HCV蛋白酶抑制剂boceprevir的亚结构，并针对口服生物利用度进行了额外的优化，获得了PF-07321332，最后制造了大家熟知的Paxlovid。
在获得PF-07321332之前，辉瑞团队测试了600多个小分子化合物、80多个共晶体。下图展示的便是PF-07321332与新冠病毒SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro结合的共晶结构。
简单一点来说：
主蛋白酶Mpro的S会与PF-07321332分子的腈基团（CN，绿星）反应。这意味着小分子抑制剂和主蛋白酶Mpro之间形成了共价键，尽管它是可逆键，但这是使主蛋白酶Mpro失活的有效方法。
这便是Paxlovid抗病毒药物的基本原理。
大量的分子结构筛选，也伴随着大量的生化和抗病毒活性指标的测试，这些也被记录在论文中。
在一系列大量的体外、体内测试以及临床前毒理学的研究之后，PF-07321332终于来到了临床测试阶段，开始了它的更传奇的历史。
自2020年初SARS-CoV-2病毒引起的新冠疫情爆发，辉瑞组织了2000人以上的庞大团队，以史无前例的惊人效率完成了代号PF-07321332的小分子抑制剂的开发、试验，最后变成了全球首款获得FDA紧急使用授权的SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂类抗病毒药物！
值得一提的是，在我撰写此文的时候2023年1月17日，也就是辉瑞的这篇价值千亿的论文发表之后的12个月，中国的“辉瑞Paxlovid同一机制”的抗病毒药物先诺欣宣布提交上市申请。
两个抗病毒靶标的故事——以及将它们结合在一起的 COVID-19 药物 (nature.com)：https://www.nature.com/articles/d41573-021-00202-8
用于治疗 COVID-19 的口服 SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂临床候选药物 (science.org)：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abl4784
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