蛇咬十年怕井绳属于什么记忆（一朝被蛇咬十年怕井绳）

情境记忆（contextual memories）的获取需要海马回路的工作。一旦获得，在系统水平记忆巩固期间，情境记忆在新皮质中逐渐成熟为稳定的形式。标准巩固模型提出，情境记忆的长期存储可能涉及新皮质回路中持久的突触变化，从而使远程记忆回忆较少依赖于海马。然而，远程情境记忆的突触特异性底物尚未被识别。

前额叶皮层（PFC）中记忆印记神经元在学习过程中快速生成，随着时间的推移逐渐成熟，并在远程记忆召回过程中重新激活。但PFC印记神经元如何在突触水平上促进远程记忆巩固仍不清楚。

近日，美国加利福尼亚大学河滨分校Jun-Hyeong Cho团队在Nature Neuroscience上发表研究，证明了远程情境恐惧记忆的巩固与前额叶皮层（PFC）中印记神经元之间的兴奋性联系的逐步加强相关，前额叶皮层神经元在学习过程中活跃，在远程记忆召回过程中重新激活，而远程记忆消散削弱了这些突触联系。

mPFC中印记神经元的再激活与远程记忆召回

研究人员使用杂合Fos-iCreERT2小鼠来标记在情境恐惧调节（CFC）期间招募的神经元。同时，CFC期间活跃的神经元在c-Fos启动子的控制下表达iCreERT2，这在4-OHT存在下诱导LoxP-STOP-LoxP序列的重组，导致tdTomato（tdT）表达[Fig.1a,b]。CFC后四周，小鼠在情境A中表现出强烈的freezing行为，对远程记忆召回期间活跃的神经元进行c-Fos免疫标记。

在mPFC的分区PL和基底外侧杏仁核（BLA）中，CFC组中所有tdT 神经元中的tdT 细胞密度和c-Fos 比例均高于HC组，而c-Fos 细胞密度在各组之间没有差异。这些结果表明，CFC招募了mPFC/PL和BLA神经元，这些神经元在远程记忆回忆过程中比HC中活跃的神经元更有可能重新激活。

Figure 1 活性依赖性标记识别了mPFC印记神经元，其再激活导致记忆召回

mPFC印记环路的CREB依赖性强化

因为CREB对神经元可塑性至关重要，CREB抑制可能阻断mPFC印记环路的增强，从而阻断系统巩固。研究人员在CFC后使用突变CREB（S133A）或MutCREB10抑制mPFC印记神经元中的CREB，结果发现突触后mPFC神经元中MutCREB的表达阻止了mPFC印记环路的增强[Fig.2c,d]。

同时，CFC后mPFC印记神经元中MutCREB的过表达也抑制了远程记忆召回[Fig.2e,f]，表明CREB在远程记忆巩固和/或召回中的关键作用。

Figure 2 mPFC印记环路的加强需要CREB

mPFC中印记细胞的成熟需要海马齿状回的活动

接下来，对CFC期间活跃的DG印记神经元进行了基因消融，并检查了这如何影响远程记忆召回期间mPFC印记神经元的再激活以及mPFC印记环路的增强。利用病毒策略在DG印记神经元表达tdT和taCasp3-TEVp，并经历taCaspase-3介导的细胞死亡，导致DG印记神经元的在CFC 28天后有效消融。

结果发现，CFC 28天后Casp3 组的小鼠表现出比无Caspase3（Casp3−）对照组的小鼠少得多的恐惧行为[Fig.3a-d]。在mPFC/PL和BLA中，Casp3 组中所有tdT 印记神经元中c-Fos 神经元的比例显著低于Casp3-组[Fig.3e,f]，这表明当DG印记神经元被消融时，在远程记忆召回期间印记神经元的再激活减少。

Figure 3 学习后DG印记神经元的消融抑制了记忆召回期间mPFC印记神经元的再激活

用于远程恐惧记忆召回的mPFC-BLA印记回路

mPFC印记神经元如何激活BLA印记神经元以诱导远程恐惧记忆召回。在mPFC印记神经元表达ChR2 -eYFP，BLA印记神经元表达tdT[Fig.4a-c]。通过电生理检测突触变化，发现mPFC印记神经元可以在远程恐惧记忆召回期间有效地重新激活BLA印记神经元[Fig.4d,e]。

Figure 4 mPFC印记神经元在远程恐惧记忆召回期间通过直接和间接途径连接到BLA印记神经元

mPFC印记神经元和召回神经元之间的强连接

在远程记忆召回期间，重新激活的mPFC印记神经元可能会招募在CFC期间不活跃的其他mPFC神经元，称为“mPFC召回神经元”。通过ChR2 神经元代表mPFC印记神经元，而tdT /ChR2-神经元代表mPFC召回神经元，ChR2 神经元输入的光刺激在tdT /ChR2– mPFC神经元中诱导谷氨酸能和单突触EPSCs[Fig.8e]，表明mPFC召回神经元接受了mPFC印记神经元的兴奋性输入。

同时，mPFC召回神经元比其他神经元接收到更强的mPFC印记神经元的输入[Fig.8f,g]。因此，在远程记忆召回期间，重新激活的mPFC印记神经元可以有效地招募mPFC召回神经元[Fig.8h]。

Figure 5 在初始学习期间活跃的mPFC神经元与远程记忆召回期间招募的mPFC神经强烈连接

结 论

在本研究中，研究人员证明了远程情境记忆的长期存储涉及mPFC印记神经元之间兴奋性连接的累积性和突触特异性增强，强调了持续的海马活动在mPFC印记神经元成熟中的作用。

此外，mPFC印记环路的增强还可以促进mPFC印记神经元的同步活动，用于远程记忆召回。总之，这篇研究报道了远程情境记忆在新皮质中巩固的新机制。

参考文献：

Lee, Ji-Hye et al. “Neocortical synaptic engrams for remote contextual memories.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01223-1. 23 Dec. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01223-1

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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