N6-甲基腺苷(m6A),mRNA中最丰富的内部修饰,与肿瘤发生有关。作为一种m6A去甲基酶,ALKBH5已显示出可促进乳腺癌和脑肿瘤的发展。但是,在急性髓细胞性白血病(AML)中,据报道ALKBH5经常被删除,这暗示着ALKBH5起肿瘤抑制作用。

2020年5月12日,贝克曼研究所陈建军,芝加哥大学何川及佛罗里达大学钱志坚共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“RNA Demethylase ALKBH5 Selectively Promotes Tumorigenesis and Cancer Stem Cell Self-Renewal in Acute Myeloid Leukemia”的研究论文,该研究表明ALKBH5缺失在人类AML中是罕见的。相反,ALKBH5在AML中异常过表达。此外,它的表达增加与AML患者的不良预后相关。

该研究证明ALKBH5是AML的发展和维持以及白血病干细胞/起始细胞(LSCs / LICs)的自我更新所必需的,但对于正常的造血作用并不是必需的。从机理上讲,ALKBH5通过转录后调控其关键靶标(如TACC3)在AML中发挥促肿瘤作用,TACC3是各种癌症中与预后相关的癌基因。总的来说,该研究发现揭示了ALKBH5在白血病发生和LSC / LIC自我更新/维持中的关键功能,并突出了靶向ALKBH5 / m6A轴的治疗潜力。

另外,2020年5月12日,武汉大学张好建在Cell Stem Cell 在线发表题为“Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis”的研究论文,该研究显示ALKBH5是维持白血病干细胞(LSC)功能所必需的,但对于正常的造血作用不是必须的。从机制上讲,KDM4C通过增加ALKBH5基因座的染色质可及性,降低H3K9me3水平并促进MYB和Pol II募集来调节ALKBH5表达。此外,ALKBH5以m6A依赖性方式影响受体酪氨酸激酶AXL的mRNA稳定性。因此,该研究的发现将染色质状态动态与m6A修饰子的表达调控联系起来,并揭示了ALKBH5在AML中的选择性和关键作用。

急性单核细胞白血病化学染色特点 何川等发现ALKBH5在急性髓细胞性白血病的关键作用(1)

急性单核细胞白血病化学染色特点 何川等发现ALKBH5在急性髓细胞性白血病的关键作用(2)

急性髓细胞性白血病(AML)是造血系统恶性肿瘤的致命形式,其特征是髓系祖细胞的克隆扩增和分化阻滞。白血病干细胞/起始细胞(LSCs / LICs)具有无限的自我更新/繁殖潜力,被认为是该疾病起始和进展以及治疗失败和AML复发的根本原因。使用目前可用的疗法,超过70%的AML患者无法存活超过5年。因此,仍然迫切需要开发更有效的新颖治疗方法来消除LSC / LIC和治愈AML的医学方法。

N6-甲基腺苷(m6A)是最丰富的内部mRNA修饰,N6-腺苷的甲基化主要由METTL3和METTL14组成的m6A甲基转移酶复合物产生。m6A去甲基酶(清除剂)包括FTO和ALKBH5,可以去除m6A甲基化。mRNA的动态m6A修饰可以被不同的阅读器蛋白(例如YTHDF1 / 2/3,YTHDC1 / 2和IGF2BP1 / 2/3)识别,从而导致对mRNA稳定性的调节。新兴证据还表明,mRNA的m6A修饰涉及多种生理和病理过程,包括造血和白血病发生。

先前曾报道,FTO是第一个鉴定出的m6A去甲基酶,过表达并且通过转录后调节一系列重要靶标(例如ASB2,MYC,RARA和CEBPA)的表达在AML发病机理和药物反应中起着关键的致癌作用,并且是AML中的可药物治疗靶标。有趣的是,虽然Mettl14和Mettl3的敲除(KO)可以显著影响小鼠正常造血干/祖细胞(HSPC)的自我更新或HSPC的早期发育,Ythdf2耗竭可以显著促进HSPC的扩展。FTO在LSC / LIC和正常HSPC自我更新中的作用尚待研究。

急性单核细胞白血病化学染色特点 何川等发现ALKBH5在急性髓细胞性白血病的关键作用(3)

文章模式图(图源自Cell Stem Cell )

ALKBH5被鉴定为第二种RNA m6A去甲基酶,与FTO相似,也是Fe(II)/ 2OG依赖性双加氧酶。小鼠中Alkbh5的完全缺失导致精子发生和男性不育受损。随后,据报道ALKBH5促进了几种类型的实体瘤的发展,并促进了相关癌症干细胞(CSCs)的自我更新。例如,在乳腺CSC(BCSC)中,低氧诱导的ALKBH5表达通过催化m6A去甲基化来稳定多能性因子mRNA,进而促进BCSC的维持。同样,在胶质母细胞瘤(GBM)中,ALKBH5的过表达通过上调FOXM1促进GBM干样细胞(GSC)的自我更新和增殖。但是,ALKBH5在白血病发生,LSC / LIC自我更新和正常造血中的功能仍然难以捉摸。

根据癌症基因组图谱(TCGA)AML队列数据集的分析,发现在AML患者中,特别是在TP53突变病例中,ALKBH5经常被删除 ,这表明ALKBH5可能在AML中起肿瘤抑制作用。但是,令人惊讶的是,研究人员发现ALKBH5实际上在人AML中过表达,其表达增加与AML预后差有关。研究人员重新分析了TCGA AML数据集,以及其他几个独立的AML队列数据集,发现ALKBH5缺失在AML中非常罕见,并且其表达水平与癌症中的TP53突变无关。接下来,研究人员进行了一系列功能和机理研究,结果表明ALKBH5通过转录后调控其关键靶转录物(例如TACC3),在促进白血病发生和LSC / LIC的自我更新中起关键作用。这些数据突出了ALKBH5作为AML中有希望的治疗靶标。

参考消息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30148-X

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30140-5

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