自1980 年代后期以来，钆螯合物被批准用于血管内磁共振成像，具有较高的耐受性，但因其在体内可长期沉积并造成毒性损伤，受到了医学界的普遍重视。那么，钆到底是何方神圣？为什么选择钆作为MRI的增强对比剂？又为什么会对人体造成损伤甚至接到了药监局的“黑框警告”？
作者：Tsai
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钆与钆造影剂
钆（Gadolinium，Gd）是镧系元素中的一种稀土重金属，原子序数为 64。其 4f 亚壳层中的 7 个未成对电子使钆能够产生强烈的顺磁效应，从而用于其在 MRI 中的增强效应。游离钆（Gd 3 ）对人体具有毒性，因此钆造影剂（gadolinium-based contrast agents，GBCA）以螯合形式与各种配体一起给药，并在肾脏排泄。
游离钆从 GBCA 复合物中的脱螯作用由多种因素决定，如 GBCa 的化学稳定性、pH、温度以及 GBCA 与离子或配体之间的竞争作用，如无机离子（磷酸盐、碳酸盐、氢氧化物）和游离钆的潜在替代物，如内源性金属（Fe 3 ，镁2 ，铜2 ，锌2 和Ca2 ）等。其中，化学稳定性取决于动力学稳定性（即动力学惰性）和热力学稳定性，前者指 GBCA 复合物的形成和解离慢速度，在维持体内稳定性方面相比后者更重要。当动力学稳定性降低，游离钆会从 GBCA 复合物中迅速释放出来。热力学稳定性决定了平衡时游离钆、游离螯合物和 GBCA 复合物的浓度。生理 pH 值为 7.4 时的热力学稳定性称为条件稳定性。
钆造影剂可根据其化学结构、电荷、稳定性和体内生物分布进行分类，取决于螯合配体的类型。根据螯合配体的结构，GBCA 可分为两类：线性和大环。在大环螯合物中，钆离子结合在立方化学结构内，而在线性螯合物中钆离子与开链配体结合（图1），因而大环螯合物更稳定。根据它们的电荷情况，GBCA 可以分为离子或非离子型，因酸性钆和螯合物的碱性供体基团之间的静电相互作用在离子试剂中更强，离子型比非离子型更稳定。
图 1 线型和大环型GBCA
大多数 GBCA 是非特异性细胞外造影剂。当通过静脉注射时，GBCA 将迅速分散到细胞外空间，而不会穿过完整的细胞膜或生物屏障如BBB，最后通过肾脏排出体外。钆二甲胺 （MultiHance） 和钆酸二钠 （Primovist） 是常见的细胞外-细胞内组合剂，部分通过特定机制转运到肝细胞中并排泄到胆汁中，从而表现出双重消除（胆汁和尿液）。Gadoforsteset trisodium （Vasovist; Lantheus Medical Imaging，North Billerica，MA，USA）是一种血管内造影剂，静脉注射后可与血清白蛋白可逆结合，形成大分子化合物从而限制在间隙内的被动分布。各类造影剂的特征见表1。
表1 不同类型钆造影剂的特性
钆造影剂的不良反应
GBAC的副作用一般较轻，最常见的副作用包括注射部位疼痛、瘙痒、皮疹、恶心、头痛和头晕。而Gd可长期停留在体内的骨骼、肾脏和大脑中，造成慢性毒性损伤，称为钆沉积。2017年欧洲药品管理局 （EMA） 药物警戒风险评估委员会 （PRAC）对部分线性GBCA发布严重警告，并暂停和/或限制在欧洲市场上市，包括钆二甲胺（MultiHance）、钆二胺（Omniscan）、钆喷酸二甲胺 （Magnevist）和钆维他胺（OptiMark），因肝脏造影成像需要保留 Primovist （Eovist in the US，gadoxetate disodium）和 MultiHance（gadobenate dimeglumine）。对于神经系统而言，脑内钆沉积是最为常见的不良反应。
脑内钆沉积的证据
多数研究表明，苍白球和齿状核中 T1 高信号是钆沉积的证据（图2）。但齿状核T1 高信号须鉴别钙化、脑化疗史、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性硬化症。苍白球中T1 高信号需鉴别肝功能障碍、威尔逊病、全肠外营养、1型神经纤维瘤病、锰中毒、Rendu-Osler-Weber 病、血液透析和其他可导致苍白球钙化的疾病。此外，其他大脑区域，如丘脑枕、中央前和中央后皮质、距状皮质以及大脑皮层也可出现钆沉积。
在一项对 13 名患者接受了 35 次以上线性 GBCA 的既往研究中，钆沉积出现在齿状核 （100%） 和苍白球 （100%） 中，且在黑质 （100%）、后丘脑 （92 %）、红核（77%）、丘（77%）、小脑上脚（54%）、尾状核（31%）、整个丘脑（23%）和壳核（15%）。
图 2 未增强冠状T1WI上可见5次钆二胺给药前（A）和后（B）患者基底节区苍白球高信号
另有尸体研究通过电感耦合等离子体质谱 （ICP-MS） 测量发现T1高信号与脑组织中钆浓度呈正相关。此外，尸检结果表明，除苍白球和齿状核外，脑桥和丘脑、小脑白质、额叶皮层和额叶白质中也存在钆沉积，说明钆沉积可以发生在脑组织的任何地方，且MRI 对于脑内低水平的钆沉积的检测敏感性有限。
可能机制
钆螯合物被认为安全性较好，其以原型从体内经肾脏有效排泄。但GBCA稳定性存在差异，某些剂型容易脱螯。钆的毒性与Gd3 和Ca2 之间的相似性有关，尤其是游离离子。Gd3 可以与Ca2 竞争并参与电压门控钙通道的阻断，从而对人体多部位产生消极影响。目前关于钆在脑内沉积的机制尚未完全明确。基于动物实验表明，钆本身可能无法通过完整的BBB，其在大脑中沉积的靶细胞仍不明确。
钆沉积首先需要从完整的 GBCA 中分离游离钆，金属转移在其中起主要作用，内源性金属（如 Fe 3 、Mg2 、Cu2 、Zn2 和 Ca2 ）吸引配体以释放 Gd3 离子，这些离子又以磷酸钆的形式沉积在组织中。具有较低热力学稳定性的 GBCA 更易促进与内源金属（如铁和锌）的金属转移。钆沉积区本质上是富含铁的区域，特别容易受与大脑中铁和锰沉积相关的神经退行性疾病影响的区域。钆可以靶向参与铁和锰代谢主动调节的富含铁转运蛋白的区域，导致金属积累和毒性。
钆沉积的另一种可能机制是金属转运蛋白介导的 GBCA 沉积。在丘脑的齿状核、苍白球内部和丘脑枕中含有高浓度的钆，在这些区域中铁或钙的浓度也相对较高。这提示钆通过一些生物机制如金属转运蛋白而非被动运输。特定的金属转运蛋白介导金属的转运和细胞内分布机制目前尚不明确。许多类型的金属转运蛋白以不同的浓度存在，每一种都介导和维持金属的浓度梯度。转运蛋白并不总是特定于单一金属，它们可以转运化学上相似的金属，例如铅和镉。
此外，脑脊液 （CSF） 通路也被认为在钆的脑沉积机制中起作用。已经在大鼠和一些人的研究中观察到大脑可能通过CSF接触所有GBCA，从而绕过BBB。
近来临床前研究称，在暴露于线性和大环药物GBCA后，嗅球中的钆浓度最高，且药物可能通过CSF从蛛网膜下腔通过嗅神经进入鼻淋巴系统的持续引流。另有研究发现，脑池内注射后，GBCAs 沿着淋巴系统分布，从基底动脉到嗅觉动脉（血管旁通路），表明 GBCAs 通过CSF和间质液之间的交换进入大脑；在蛛网膜下腔接受 GBCA 4小时后，皮质和白质的信号强度增加，蛛网膜下腔和血管周围空间的信号增强；提示在肾功能正常的情况下，静脉注射的 GBCA 也可以通过淋巴系统运输并到达大脑。
钆沉积与造影剂类型
既往基于MRI的回顾性研究发现，多次使用线性GBCAs与齿状核/苍白球上T1高信号有关；与大环 GBCA（钆布醇 [Gadovist; Bayer AG]、钆酸葡甲胺 [Dotarem; Guerbet，Rovi，France] 和钆特利多 [ProHance; Bracco Imaging SpA]）相比，线性（钆喷酸）和大环（钆特醇或钆葡胺）导致的苍白球和齿状核的信号强度与剂量显著相关。
动物研究表明，所有线性 GBCA都导致大鼠小脑深部核的 T1 高信号，而大环 GBCA（钆葡胺）无此现象。使用 ICP-MS 进行尸检的动物研究表明，暴露于线性 GBCA（钆二酰胺、钆喷酸）的动物脑组织中的钆浓度显著高于暴露于大环 GBCA（钆布醇、钆特醇）。但最近的研究报告称，在反复注射大环GBCA的大鼠中检测到极低水平的钆。
风险因素与高危人群
目前的证据表明，在重复注射线性 GBCA 后，需要达到某个阈值（4-6次）才能出现MR异常。对暴露于钆二胺的受试者进行的两项尸检研究证实，脑中的钆沉积与 GBCA 的注射剂量呈依赖性。
由于大多数用于诊断脑部疾病的 GBCA 完全由肾脏排泄，因此在肾功能受损的患者中GBCA 在体内的保留时间可能会更长。根据 GBCA 的稳定性和患者状况，游离 Gd 3 从 GBCA 脱螯合概率与在体内保留时间有关。与肾功能正常者相比，接受血液透析并重复注射线性 GBCA 的患者出现齿状核 T1高信号风险更高。因此，注射线性 GBCA后，肾功能情况会影响钆在大脑中的沉积速度。
脑内钆沉积在儿科人群中的研究也得到了类似的结论。≥5个剂量的钆喷酸盐与齿状核和/或苍白球高信号有关；齿状核信号强度与 GBCA 的累积剂量显著相关。但在儿科人群中，大环 GBCA 与齿状核和苍白球的 T1 信号变化无关。没有明确的证据表明儿科受试者的大脑中更容易出现钆沉积。但与成人相比，儿科患者一生中更有可能反复注射 GBCA。此外，儿科患者在钆沉积后的余生可能有更长的保留时间，且婴儿和儿童发育中的大脑更容易受到某些有毒物质的影响。因此，儿科患者应视为脑内钆沉积的高危人群。
钆沉积的MRI显像
自旋回波（SE）或涡轮SE技术有助于观察钆沉积导致的T1高信号，此外，T1 加权梯度回波序列如快速低角度发射和磁化准备快速梯度回波 （MPRAGE），以及T1 FLAIR 也可用于观察。
既往研究发现，在 SE 和 MPRAGE 序列中GBCA 暴露前后的信号强度比差异较为显著。混合快速自旋回波脉冲序列产生的 T1 和 T2 弛豫图来评估钆沉积在先前暴露于线性 GBCA 的患者的全局和区域大脑中的影像发现，既往GBCA 暴露患者的灰质 T1 值明显短于未暴露者，全脑、苍白球、齿状核和丘脑的 T1 值以及全脑、齿状核和丘脑的 T2 值与 GBCA 的累积剂量显著相关。在另一项使用 T1 和 T2 *弛豫测量的研究中，齿状体中的 T1 弛豫时间与 GBCA 给药次数显着相关；T2 *信号强度与年龄相关。近年来，定量磁化率映射 （QSM） 被提出有助于准确计算由 GBCA 引起的磁化率值变化，提出与正常对照组相比，多次 GBCA 暴露组脑区的易感性会增加。
脑内钆沉积的临床意义及管理建议
脑内钆沉积作为一种影像学表现，其确切性质及临床意义尚不明确。
根据病灶位置（苍白球），研究者推测钆沉积可能与锥体外系功能障碍有关，也可能与晚发型帕金森病有关，但缺乏相关证据支持。
既往的观察性研究提示，齿状核高信号与MS继发性进展型、临床残疾程度、病变负荷和脑萎缩有关。钆增强 T1WI有助于区分急性和慢性病变。此外，MS患者病灶信号不仅与原发病有关，还与既往进行的钆增强 MR 检查次数有关。当增强 MRI 扫描≥6次后，患者齿状核T1 信号强度明显升高。
辐射相关脑损伤可能会导致钙化，其可见度随MR信号强度增加而提高。辐射后可能会产生非特异性高信号，模拟影响齿状核的其他疾病。但在既往研究中并未发现接受GBCA的剂量与颅内信号的差异。
目前线性 GBCA 与大脑中钆沉积之间的关系已得到普遍认可，但大环 GBCA的沉积效应尚不明确。目前建议尽可能减少GBCA的重复给药次数，可替代的方法包括使用深度学习方法将低剂量对比后增强图像的图像质量提高到与全剂量对比后增强图像的水平，或使用可用于增强 MRI 的铁造影剂，或使用天然 D-葡萄糖作为不可溶解的生物可降解 MRI 试剂来提高图像质量，或使用内源性对比如动脉自旋标记等。
总结
GBCA作为神经科常用的MRI辅助诊断武器，在临床上得到了广泛应用。线性GBCA 的使用与未增强的 T1WI上齿状核和苍白球高信号有关，且与脑组织中钆的浓度相对应。虽脑内钆沉积及其临床意义的认识不完全，但仍需对此警惕。对于儿童和年轻患者，即使肾功能正常者也应选择稳定的GBCA 类型以及尽量使用最低剂量，以有助于降低潜在的不良反应。
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