烯丙基季碳中心通常存在于药物分子（例如：斯利潘托、维生素D3和穿心莲内酯）以及相关天然产物结构当中（例如：α-香树脂酮和α-柏木烯）。近几十年来，化学家们为构建烯丙基季碳中心做了大量研究。① Tsuji - Trost型烯丙基化反应是形成“烷基-烯丙基键”最有效的方法之一，仅有少数例子涉及烯丙基全碳（C-sp3）四元中心的形成。② 叔烷基卤化物与预先制备的烯丙基金属试剂偶联获得烯丙基季碳中心产物，通常存在较差的立体选择性。③ 金属催化、光催化和电催化C−H键烯丙基化反应，也仅限于羰基或杂原子附近的C(sp3)−H键。综上，同时受到空间位阻效应的影响，特别是在非环体系中，通过“烷基-烯丙基偶联”来构建全季碳中心仍然是一个重大挑战。
近些年，东北师范大学毕锡和课题组发现并报道了易于分解的N-邻三氟甲基苯磺酰腙，作为一种新型的donor-重氮化合物前体，通过与银催化剂的弱配位作用，实现了烷烃C(sp3)−H键插入、C(sp3)−F键脱氟官能化、环加成以及不对称卡宾转移等反应（Acc. Chem. Res., 2022, 55, 1763，点击阅读详细）。近日，该课题组设计合成了烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙，通过高亲电银卡宾策略，实现了与各种烯烃的高立体选择性烯基环丙烷化反应（Chem Catal. 2022, 2, 563，点击阅读详细）。基于前期研究成果，该团队继续开发烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙在有机合成中的应用，他们从低成本的烷烃原料出发，将烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为通用的烯丙基化试剂，通过高亲电烯基银卡宾策略，不仅成功避免了吡唑副产物的生成，而且高效构建了含有季碳中心的烯丙基化合物。综合实验和密度泛函理论研究揭示了该反应的机理和位点及化学选择性的来源。该方法可用于克级规模合成以及药物分子斯利潘托类似物的合成。
图1. 通过烷基-烯丙基偶合构建烯丙基季碳中心的方法
银催化的烯基卡宾对C(sp3)−H键插入反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。各种α,β-不饱和醛或者酮衍生的烯基-N-邻三氟苯磺酰腙与简单烷烃反应以优异的产率及良好的区域选择性得到3° C(sp3)−H键插入产物；当底物中不存在3° C−H键时，2° C−H键也能发生该反应。反应能够兼容卤素、氰基、硝基、酯基、酰胺基等官能团和吡啶、喹啉、呋喃和苯并呋喃等杂环化合物。其中，各种烯烃取代的烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙得到相应的含有β-季碳中心的1,3-二烯和1,3,5-三烯类产物。值得注意的是，作者还成功的将这一策略应用于三氟甲基取代的α,β-不饱和酮衍生的烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙，成功实现了在烯丙基位置构建含有三氟甲基的季碳化合物，进一步证明了该方法对获得其它含有三氟甲基类型的分子的有效性（图2）。
图2. 底物范围
紧接着，作者尝试了从α,β-不饱和醛或酮出发的“一锅-两步”合成工艺：在4Å分子筛存在下，α,β-不饱和醛或者酮和磺酰肼脱水生成相应的烯基-N-邻三氟苯磺酰腙，然后依次加入烷烃、碱和银催化剂，以较高的收率和区域选择性从简单易得α,β-不饱和醛或酮化合物，一步实现了相关的烯丙基烷烃化合物的合成（图3A）。同时，克级实验以及产物的衍生化实验（α-烯丙基取代的1,3-二羰基化、二溴化、环氧化和环丙烷化等），进一步证明了该反应的实用性以及工业化应用的潜力（图3B）。值得注意的是，3-胡椒基乙烯基-N-邻三氟苯磺酰腙与2-甲基丁烷的产物，通过氧化可以很容易地得到烯丙醇类化合物，这是一种用于治疗癫痫的苯乙烯醇类似物。姥鲛烷结构中具有两种不同的3° C−H键，但受位阻影响，反应有利于发生在位阻较小的位置（图3C）。
图3. 一锅两步实验、克级合成及进一步转化
作者结合实验和理论计算研究揭示反应的机制和选择性产生的原因。首先对环己烷和氘化环己烷进行一锅竞争动力学同位素效应（KIE）实验（kH/kD=1.70）和平行KIE实验（kH/kD=1.48）（图4A和4B）。整体的KIE结果表明，C−H键的断裂过程可能不是总反应的决速步骤。控制实验和密度泛函理论研究揭示了该反应位点及化学选择性：首先，银催化剂作用下，乙烯基重氮甲烷分解，生成高亲电的烯基银卡宾（13.2 kal mol-1），这是C−H插入反应的决速步骤。计算结果表明，能垒差异有利于3° C−H插入，因此，烯基银卡宾通过协同反应机制插入到2-甲基丁烷的3° C−H键，这与实验结果一致。过渡态的结构分析显示，TS-T具有较多的C-H-F氢键和最小的环张力。这些结果表明，过渡态TS-T远比TS-S和TS-P更稳定。此外，TS-T中较长的C0-C3距离（2.50 Å）和较短的C3-H3距离也表明，3° C−H键插入是一个前过渡态，这与3° C−H键插入的较低能垒是一致的。对于可能产生的环丙烷副产物，也进行了计算，结果发现环丙烷与3° C−H插入能垒一样。在动力学上，反应速率受到能量势垒和反应物浓度共同的影响，又由于实验中用了大量烷烃，因此反应主要生成烯丙基产物。
图4. 动力学实验与理论计算
小结
在该工作中，毕锡和教授课题组采用容易分解的烯基-N-邻三氟苯磺酰腙作为非受体卡宾，通过高亲电烯基银卡宾策略，首次实现了烷烃3° C(sp3)−H键烯丙基化反应，可获得立体拥挤的烯丙基季碳类化合物。该反应产生的烯丙基化产物可以转化为合成上各种有用的产品，包括斯利潘托药物类似物等。这一研究工作成功建立了合成烯丙基季碳化合物的简便方法，将进一步推动烯基卡宾在有机合成中的应用研究。
该研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被评为VIP论文。东北师范大学博士研究生杨勇和刘少鹏为共同第一作者，理论计算部分由硕士生李爽完成，通讯作者为刘兆洪副教授和毕锡和教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。
Site-Selective C−H Allylation of Alkanes: Facile Access to Allylic Quaternary sp3-Carbon Centers
Yong Yang, Shaopeng Liu, Shuang Li, Zhaohong Liu, Peiqiu Liao, Paramasivam Sivaguru, Ying Lu, Jiaojiao Gao, Xihe Bi
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214519
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