——许樟荣教授的糖友课：糖尿病缓解的临床意义（35）
许樟荣，战略支援部队特色医学中心（原306医院），全军糖尿病诊治中心
医学科普中心 刘燕/崔彦 编辑
专家简介：许樟荣，战略支援部队特色医学中心“名医名家”工作室首席专家，主任医师，教授，博士生导师，国家卫生部慢病预防与控制专家委员会委员，国家心血管病专家委员会委员，国家公共卫生服务专家组成员，中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组顾问，亚洲糖尿病学会监事，糖友联合诊所首席专家，国家健康科普专家库首批专家。
长期以来，我们都认为，糖尿病是一种终身性代谢疾病，无法根治，但其并发症可防可治。近些年，一些新的治疗方法和降糖药物的出现，临床上可以见到一些糖尿病患者，在实施减肥手术或应用新型降糖药物如胰升血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1R)和/或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类药物后，患者体重明显下降，高血糖得到良好控制，原有的高血压、血脂异常、脂肪肝等疾病或代谢异常也得到部分纠正或病情明显改善。还有一部分初发病但血糖很高的2型糖尿病患者，在经过一个时期的强化胰岛素治疗后，高血糖控制良好，胰岛功能明显改善，停用胰岛素后血糖控制良好，甚至处于正常水平。对于这类经过生活方式干预和/或降糖药物治疗后血糖恢复正常的现象，有不同的称谓，如糖尿病逆转、缓解、根治等。
1. 什么叫糖尿病缓解？
糖尿病缓解指的是2型糖尿病在某些情况下高血糖更容易控制或在减肥后缓解，也可能由于疾病、情绪障碍或与严重社交障碍相关的进食明显减少而无意中减肥，体重意外下降使得停止降糖药物治疗成为可能。
例如，我的一位老领导患糖尿病多年，血糖虽然不是很高，但是一直在服用降糖药物，空腹血糖维持在7 mmol/L、糖化血红蛋白在7%左右。3年前，因为体检发现有肠癌，经过手术治疗后，不再服用降糖药，血糖和糖化血红蛋白一直在正常范围，空腹血糖和糖化均在6以下，也就是说，糖尿病好了。
再如，英国苏格兰和英格兰的49个全科医疗中心于2014年7月到2016年8月期间完成一项研究，其中23家作为强化治疗组，26家作为对照组。强化组加强饮食控制，热卡摄入量很低，约等于正常热卡的1/2或1/3（825~853 kcal/day）；加强了运动，每天走步不超过1.5万步。对照组是常规治疗。入选该研究的306例患者的年龄20~65岁，基本上没有或仅有非常轻度的糖尿病并发症，均未用过胰岛素，约有2/3的患者不用或仅用1种降糖药。主要观察指标是体重（至少下降15公斤）和HbA1c（<6.5%）；次要观察指标是生活质量指数、血脂和体力活动；其他指标是睡眠和生活质量。基线时强化组和对照组HbA1c分别为7.7%和7.5%；体重为101.0公斤和98.8公斤；BMI 35.1和34.2 kg/m2；糖尿病病程中位数是3年。观察12个月时，体重减轻15公斤以上，强化组有36例（24%），对照组为0；糖尿病缓解率（即至少两个月不用降糖药且HbA1c <6.5%）：强化组68例（46%），对照组6例（4%）。体重下降的中位数，强化组是10公斤，对照组1公斤。HbA1c下降中位数：强化组是0.9%，对照组 0.1%。体重下降与糖尿病缓解率的关系如下：0~5公斤，缓解率7%；下降5~10公斤，19%；下降10~15公斤，57%；下降超过15公斤，86%。强化组148例中有109例不需要服用降糖药（74%），对照组148例中有27例不需服用降糖药（18%）。与对照组相比，强化组的血甘油三酯明显下降，生活质量明显改善；服用降压药的人数明显减少于（61%对32%）。与基线时相比，12个月时强化组服用包括降糖、降压和调脂药在内的平均日服药量明显减少，由日均 5.6减少至4.8，对照组则由5.7增加到 6.5。强化组常见的副作用是便秘、容易头痛和着凉，但程度很轻。该项研究说明，通过饮食控制和适当运动，可以达到体重下降、糖尿病缓解，部分患者可以不用或少用降糖药、调脂药和降压药。
由此可见，生活方式改变在糖尿病缓解中的重要性。
2. 如何定义糖尿病缓解？
曾有几个术语，用于定义这种已经脱离了先前诊断为糖尿病的疾病状态的患者，如2型糖尿病的“根治”（resolution）、“逆转”（reversal）、“缓解”（remission）和“治愈”（cure）。最近，由美国糖尿病学会牵头组织的国际糖尿病专家组认为，糖尿病缓解（remission）是最合适的术语。缓解这个术语既注意到糖尿病可能并不总是活动的和进展的，又说明了这种显著的改善并不是永远不变的，患者可能需要持续管理好自己以防止糖尿病复发，需要定期的监测。如果高血糖复发，通过监测就可以及时发现、及时干预。缓解是肿瘤学领域广泛使用的一个术语，定义为癌症体征和症状的减少或消失。
2型糖尿病的病理生理学基础是胰岛素缺乏和胰岛素抵抗以及其他异常，这些异常很少能通过干预而完全恢复正常。此外，任何糖尿病缓解标准的确定是人为的，这是连续的血糖曲线上的一个切点。这个切点可能会因为人群、年龄、体重等诸多因素而有所不同，但作为诊断一种疾病状态改变的专用术语，必须是统一的标准。专家们认为，如果采用糖尿病被“根治”，这就预示着要么原始诊断有误，要么完全正常状态已经成为永不改变。“逆转”一词用于描述血糖水平恢复到糖尿病诊断水平以下的过程，但不应等同于“缓解”状态。“治愈”意味着该疾病的所有方面现在都已正常，且不会复发高血糖，也无与基础病理生理学异常相关的危险性，并不需要进一步的临床随访或治疗。专家们认为，“治愈”是一种希望，对2型糖尿病患者应避免使用该术语。
3. 诊断2型糖尿病缓解的血糖标准
用于糖尿病诊断或血糖管理的指标包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验的2小时血糖，以及通过连续血糖监测（CGM）测量的日平均血糖。专家意见是，HbA1c低于目前用于糖尿病初始诊断的水平即6.5%（48 mmol/mol），并稳定该水平至少3个月，而无需继续使用降糖药物作为主要的定义指标。HbA1c的测量方法必须标准化，有严格的质量保证，符合国际参考值的标准。
许多因素会影响HbA1c的测量，包括变异的血红蛋白、不同的糖基化率或在各种疾病状态下红细胞存活率的改变等。因而，一些人当血糖实际升高时，HbA1c值可能正常；或者当平均血糖正常时，HbA1c值可能高。在HbA1c值可能不可靠的情况下，通过CGM测量的24小时平均葡萄糖浓度已被建议作为替代方法。CGM计算得出的糖化血红蛋白值相当于观察到的平均葡萄糖，被称为估算的糖化血红蛋白（eA1C）。在HbA1c值的准确性不确定的情况下，CGM可用于评估平均血糖和HbA1c之间的相关性，并识别正常范围以外的情况。
另外，空腹血糖低于7.0 mmol/L的可作为缓解的替代标准。需要注意的是患者需要整个夜间禁食，必要时重复测量以保证数值可靠。在75克口服葡萄糖激发后检测2小时血糖似乎不是一个理想的选择，原因一是获取血糖的复杂性增加，二是这种2小时血糖重复性很差。再则，减重外科手术可以改变口服葡萄糖的血糖反应的通常模式。
所以，专家们强烈推荐使用HbA1c<6.5%作为通常情况下最可靠、最简单和最广泛理解的定义标准。在某些情况下，eA1CI<6.5%或空腹血糖低于7.0 mmol/L可视为等效的替代标准。
4. 在使用降糖药物时是否可以诊断病情缓解？
正在进行的降糖药物治疗中，是否可以诊断病情缓解是一个更复杂的问题。在某些情况下，短期使用一种或多种降糖药物可以恢复良好的血糖控制，即使在停止使用这些药物后，血糖水平仍能维持在接近正常水平。如果抗高血糖药物治疗继续进行，则无法辨别是否出现药物非依赖性缓解。只有在所有降糖药停用一段时间后，才能诊断病情缓解，这段时间足以排除药物的作用，并可以评估没有降糖药物影响时的HbA1c值。
该标准适用于所有降糖药物，包括具有其他作用的药物。如继续使用降糖药物，那么即使血糖水平维持在接近正常水平，也无法判断患者的糖尿病病情是否缓解。这种情况下，临床上不宜使用缓解一词，因为在应用降糖药物的情况下，是否已达到真正的缓解仍然未知。但是，一些药物具有轻度的降糖效果，但并不属于降糖药物，如一些减重的、降压的药物，这些药物并不是专门用来治疗高血糖症的，所以在诊断糖尿病缓解时不需要停用这些药物。
5. 诊断缓解的时间
当通过药物或手术治疗2型糖尿病时，起始时间很容易确定，临床效果很快显现。通过改变生活方式进行干预时，受益的开始时间可能较慢，并且可能需要长达6个月的时间来稳定其降糖效果。有效干预需要约3个月才能完全反映在HbA1c的变化上。考虑到这些因素，在HbA1c测试能够可靠地评估疗效之前，生活方式干预开始后至少需要6个月的间隔。在进行更快速有效的手术干预后，当HbA1c值稳定时，至少需要间隔3个月。当干预是药物治疗时，或在先前药物治疗的基础上增加生活方式或代谢手术干预时，需要在停止任何降糖药后至少间隔3个月。对于所有导致病情缓解的干预措施，建议每3个月复查HbA1c，后续每年一次HbA1c测量，以确认病情持续缓解。
6. 持续监测
糖尿病缓解是指不存在糖尿病，但仍需继续观察的状态，因为高血糖症经常复发。体重增加、其他疾病引起的压力以及β细胞功能的持续下降都可能导致2型糖尿病的复发。HbA1c检测或其他血糖控制措施应至少每年进行一次。需要持续关注维持健康的生活方式，并尽可能地避免使用已知可促进高血糖的药物（尤其是糖皮质激素和某些抗精神病药物）治疗其他疾病。
即使病情缓解，糖尿病并发症如视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病的风险仍然是增加的。因此，除了持续监测HbA1c外，糖尿病缓解期患者应定期进行视网膜筛查、肾功能测试、足部评估、血压和体重测量。目前，没有长期证据表明任何通常推荐的并发症评估都可以安全地停止。建议病情缓解的患者继续接受积极的医学观察，定期检查。
7. 哪些患者更有可能实现糖尿病缓解？
临床上确实可以见到，一些相对年轻、肥胖、生活方式极其不良（尤其饮食无度）的糖尿病合并高血压、血脂异常、脂肪肝的患者，在坚持饮食控制、运动和体重明显好转后，高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝明显好转，有的甚至可以停用降糖降压药物。我本人就有这样的病例。但是，这样的病例只是我国2型糖尿病患者中的很小一部分。其次，他们糖尿病病程不能太长（小于5年）、胰岛B细胞分泌胰岛素的功能不能太差。病程短、发病时血糖很高（例如，空腹血糖大于11 mmol/L，HbA1c大于 9%）的一部分2型糖尿病患者可以通过积极有效的胰岛素强化治疗而使高血糖得到控制、患者胰岛B细胞分泌胰岛素的功能明显改善，从而在经过一段短时期的胰岛素治疗后，可以停用胰岛素，仅服用甚至不服用口服降糖药也能维持血糖正常。
通过对于糖尿病缓解的学习和讨论，我们可以认识到，一是糖尿病并不一定是终身性疾病，至少一部分2型糖尿病患者的病情并不会持续性加重，且有可能稳定乃至于恢复正常。及早地有效地生活方式干预和积极合理的药物治疗有助于这些患者更好地安全地达到病情缓解，从而避免或减缓糖尿病并发症的发生发展。二是尽管部分糖尿病患者确实可以达到病情缓解或者长期缓解，但是，他们糖尿病的基本的病理生理异常依然存在，随着年龄的增长和生活方式的不注意，以及某些因素的作用（例如皮质醇类激素、抗精神病类药物的使用和一些应激状态），糖尿病可以复发。尽管糖尿病复发，但是，一段时期或若干年的病情缓解可以使得糖尿病并发症的发生延缓或减轻。生命时间是由若干年月组成的，给予患者一些年的病情完全缓解，就是给予患者若干年健康的生命。三是，对于缓解期的糖尿病患者，仍然需要加强监测和管理，定期筛查糖尿病及其并发症，仍然很有必要。不能因为病情缓解而掉以轻心。无论医者还是患者，都需要警钟长鸣，坚持良好的生活方式和定期检查。如此，才能好更好地落实好糖尿病防治工作。
虽然糖尿病缓解已经见于临床实践，而且，随着新型降糖药物的应用和强化健康的生活方式、强化胰岛素治疗的理念的深入，会有更多的糖尿病患者病情得到缓解，但是，我强烈建议，任何希望通过这种控制饮食和减重方式来实施治疗的患者都应该在医生指导下进行充分的评估之后的个体化治疗，而不应该盲目实施。这类糖尿病缓解治疗方案不适用于糖尿病病程长、胰岛功能差、服用多种降糖药且难以控制好血糖、严重高血糖、中重度高血压和并发症严重的糖尿病患者，更不适合老年患者。老年患者，尤其是70岁以上的老年患者，往往体型消瘦、胰岛功能更差，有些合并营养不良，采用严格的饮食控制或胰岛素强化治疗是危险的。尽管胰岛素强化治疗在临床应用已经较为普遍，但这只是糖尿病缓解的一种治疗方式，并有应用强化胰岛素治疗的指征。能够通过生活方式改变和口服降糖药物达到糖尿病病情控制和缓解的患者，就不一定要用胰岛素强化治疗。
（配图来源于网络）
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