偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）

本文来自X-MOLNews‍‍‍‍

利用两个芳香基团的交叉偶联合成联芳基化合物是制药工业中最为常见的反应之一。比如吡啶和二嗪偶联形成的杂联芳基结构是许多药物分子及生物活性分子中的药效团（图1A），这些杂环结构通常在药物-受体结合中起关键作用，并对分子的极性、水溶性及抗氧化代谢能力具有重要影响。过渡金属催化的交叉偶联反应可高效地实现芳基-芳基的偶联过程，自19世纪70年代以来，钯催化的交叉偶联反应，如Suzuki、Heck、Stille、Negishi、Hiyama、Kumada–Corriu等反应为构筑碳-碳键形成联芳香烃构筑提供了高效方法，这些反应通常具有良好的选择性，催化体系也较为稳定。2010年，Heck、Suzuki、Negishi等三位化学家因在钯催化的交叉偶联反应中做出了卓越的贡献获得了诺贝尔化学奖。除此之外，Ni、Cu等其他过渡金属催化剂在芳基-芳基偶联反应中同样具有重要的应用。

然而，这些催化过程往往对杂芳基-杂芳基的偶联效果不理想，尤其是复杂的底物分子。传统的杂联芳基化合物合成的方法往往采用卤代吡啶与亲核的杂芳基硼酸、锡基烷烃和有机锌或镁试剂等交叉偶联前体来制备，最少需要三步反应（图1B），不仅要面对诸如催化剂中毒和原料分解等问题，交叉偶联前体的制备方法也相对有限。药物分子通常具有多个反应位点及复杂的官能团，如具有碱性的氨基可干扰催化剂活性影响反应顺利进行。虽然简单的杂芳基卤化物可直接制备或购买，但一些药物分子中常见的吡啶和二嗪等杂环的直接和选择性的卤化仍然是悬而未决的挑战性难题。目前，杂芳香烃的交叉脱氢偶联虽然也表现出潜在的应用前景，但仅限于特定的吡啶组合，还不适用于复杂环境（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 13577.）。因此，发展普适而有效的杂芳基-杂芳基偶联反应十分必要。

图1.（A）含有杂联芳香基的药物；（B）已知的杂联芳基化合物的合成方法。图片来源：Science

近日，美国科罗拉多州立大学的Andrew McNally教授与英国牛津大学的Robert Paton教授合作，发现作为配体而闻名的膦配体竟能够完成过渡金属催化剂难以实现的杂芳基-杂芳基偶联。该配体偶联反应无需使用诸如杂芳基卤化物或硼酸作为偶联底物，而是通过区域选择性地依次取代每个杂环中N对位的C-H键形成C-P键，产生双氮杂磷鎓盐，随后在酸性醇溶液的引发下发生配体偶联过程，形成双杂环偶联产物。相关研究成果发表在Science 上。

偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）(1)

Andrew McNally教授（左）与Robert Paton教授（右）。图片来源：Colorado State University / University of Oxford

该方法分为三个阶段，如下图所示，阶段A：第一个杂环2-苯基吡啶与Tf₂O在低温下形成中间体吡啶三氟甲磺酸盐，二苯基烷基膦1与其混合，选择性在N的对位发生反应，形成去芳构化中间体Int-I，在2当量DBU的作用下，Int-I先消除三氟甲磺酸阴离子形成Int-II，然后消除丙烯酸甲酯以形成杂芳基磷2a；阶段B：2a作为亲核试剂与另一个吡啶形成双杂芳基鏻盐3a；阶段C：在80 ℃的EtOH中，加入2当量的HCl即可以优异的产率形成杂联芳基化合物4a，副产物为二苯基氧膦。

偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）(2)

图2. 通过膦配体偶联反应合成杂联芳基化合物的思路。图片来源：Science

作者通过实验和理论计算探究了杂芳基-杂芳基偶联选择性产生的原因和配体偶联过程的动力学。计算预测分子内配体偶联过程通过P(V)中间体Int-III逐步进行，并且在Int-III连续质子化时存在显著的能垒降低效应（ΔG^‡）（图3A）。对于每种质子化状态，过渡态能量有利于吡啶-吡啶偶联而不是吡啶-苯基偶联；ΔG^react值表明该过程是不可逆的，这种选择性源于配体偶联过渡态的动力学差异而非热力学因素。本征反应坐标（IRC，图3B）显示烷氧基孤对电子没有参与反应，其它三个赤道面P-C键的变化可忽略不计。在C-C键形成过渡态结构[TS-I•2H]²中，其中一个P-C键断裂导致一个配体迁移到另一个配体的原位碳，[Int-IV•2H]²（ΔG = -39 kcal/mol）可发生不可逆的裂解。理论计算还发现，P(V)中间体[Int-III•2H]²具有三中心四电子结构，赤道面的P-C键相比于直立位置的P-C键键长更短、键能更强，σ-吸电子的烷氧基与杂芳基优先占据直立位置，赤道面的配体可作为亲电受体促进配体偶联。苯基在偶联过程中既不适合作为给体，也不适合作为受体，吡啶则可作为良好的受体。这些结果解释了双苯基及苯基-杂芳基偶联产物得以抑制的原因。作者还探究了膦的亲电性对杂联芳基偶联产物形成速率的影响，[Int-III•2H]²中间体配体偶联的能垒较低，说明偶联过程不是决速步骤，醇分子对鏻中心的亲核加成是决速步骤。他们还制备了一系列含有取代芳基的鏻盐改变鏻中心的亲电活性，发现随着鏻中心亲电活性的增加，偶联速率也随着增加。

偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）(3)

图3. 膦配体偶联的机理研究。图片来源：Science

作者随后对底物的适用范围进行了考察，选择一系列吡啶及二嗪类化合物探究不同官能团及取代基对反应结果的影响该偶联反应对吡啶的4位具有优先选择性，当4位存在取代基时，则选择性与2位偶联。使用这种策略可以获得各种4,4'-联吡啶（4b-4f）；酯、三氟甲基、甲氧基以及通常在金属催化反应中较为敏感的卤化物等官能团都可以兼容。2-吡啶基和喹啉基硼酸在金属催化的Suzuki偶联反应过程中经常分解，而利用该反应可顺利制备2,2'-偶联的产物4h和4i。

作者还建立了一套通用的反应规则，当2-取代的吡啶与3-取代的吡啶发生偶联时，成盐顺序尤其重要。2-取代的吡啶应转化为相应的膦，并在阶段B中与3-取代的吡啶一起用作亲核试剂。以4b为例，如果在步骤B中使用杂芳基膦2b'，则不形成盐3b。2-三氟甲基、4-烷基或芳基取代基和2,6-二取代的吡啶在形成杂芳基膦及成盐时较为困难。具有超过两个吸电子或给电子取代基吡啶及二嗪作为底物参与反应产率可能较低或无法顺利反应。溴代或碘代吡啶可发生脱卤，而氯代或氟代吡啶则无此过程。而含有吸电子取代基的吡啶作为底物时，使用EtOH/HCl可导致乙氧基化，需将HCl换作TsOH。当分子含有遇乙醇易分解的官能团如酰胺和酯时，使用三氟乙醇作为溶剂较为合适。

偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）(4)

图4. 底物适用范围的考察及通用的反应规则。图片来源：Science

虽然该反应需要使用化学计量的膦，但与过渡金属相比膦试剂较为廉价，而且该反应具备优异的官能团兼容性，可用于具有各种官能团的化合物，例如胺和氯化物，而过渡金属催化剂很难实现。对于复杂氮杂芳香烃的偶联，该策略在精准形成杂联芳基键的同时容许额外的饱和或不饱和氮杂环存在。抗过敏药氯苯那敏和氯雷他定、抗菌药喹喔啉、关节炎用药艾托考昔、抗肿瘤药伊马替尼等具有挑战性的分子也是该方法的合适底物，表现了该方法用于药物发现领域的巨大潜力。

偶氮基础知识（过渡金属做不到的偶联）(5)

图5. 复杂分子的杂联芳基合成。图片来源：Science

麻省理工学院的有机化学家Alexander Radosevich评价该研究“成功地将主族化学中的深奥转化用于有机合成”。Astex Pharmaceuticals的首席科学官David Rees预测这一反应对制药行业将很有吸引力，他说“虽然该方法尚未用于制造已知药物，但作者已经表明该方法适用于含有极性官能团的类药底物，并且他们已经用它来合成药物的杂联芳基衍生物，而这些衍生物用现有方法难以获得。”德国马克斯普朗克煤炭研究所的催化化学家Josep Cornella称其为美丽而优雅的方法，并指出“我非常肯定药物化学领域的人会喜欢这种方法，现在的挑战是实现你想要的每一个交叉偶联，如果他们能找到一种方法来实现吡啶的3位偶联，那就太棒了。”McNally教授表示，他相信该反应将有助于药物化学家迅速构建复杂的候选药物。另外，McNally还说，“我们实验室的一个主要目标是制药业中的任何人进入实验室都愿意试一试我们的化学反应。如果有人愿意用它们来发现药物先导化合物，那将是一个不可思议的胜利”。目前，该团队正在研究如何发展C(sp²)-C(sp³)的偶联。^[1-3]

原文

Heterobiaryl synthesis by contractive C–C coupling via P(V) intermediates

Science, 2018, 362, 799, DOI: 10.1126/science.aas8961

导师介绍

Andrew McNally

http://www.x-mol.com/university/faculty/1951

Robert Paton

http://www.x-mol.com/university/faculty/2659

参考资料：

1. Reaction couples aromatic molecules with phosphorus rather than metal. C&EN

https://cen.acs.org/content/cen/articles/96/i46/Reaction-couples-aromatic-molecules-phosphorus.html

2. Arming drug hunters, chemists design new reaction for drug discovery. Phys.org