卫子夫原为平阳侯府歌女，因平阳公主向汉武帝进献美女而得以入宫。卫子夫入宫四十九年，为后三十八载，“虽无佐君之功，却有内助之贤”的她，乃是《史记·外戚世家》所记载的后妃之中，唯一获得太史公司马迁赞许的后妃。
卫子夫生于汉景帝年间，由于家境贫寒，而其母卫媪曾为平阳侯府家僮（即奴仆），因此卫子夫年少时便被送往平阳侯府学习歌舞，之后便顺理成章的成为了平阳侯府的歌女。
西汉文景年间，为了削弱开国功勋对皇权的威胁，文景两帝在将开国公侯遣返封地的同时，大量启用寒门士子和外戚，使得开国公侯们逐渐退出朝堂。于是，为了维持家族权势地位，这些开国公侯们便以各种方式讨好皇帝。
前有馆陶公主通过向汉景帝进献美女，而得以取悦皇帝，使得堂邑侯陈午家族得以兴盛，平阳公主便也有样学样，希望通过进献美女的方式，讨好弟弟汉武帝，因而在家中培养了大量美女。
建元二年（前139年）三月，汉武帝前往霸上祭祖，返回途中顺路前往平阳侯府看望姐姐平阳公主。平阳公主自然不会放过这个机会，连忙将十几个美女精心打扮一番带了上来，任由汉武帝挑选，然而汉武帝对于这些美女却并不满意。
无奈之下，平阳公主只好令美女们退下， 只得设宴款待汉武帝，并命歌女以歌舞助兴，却不想汉武帝竟然一眼便看中了歌女中的卫子夫。很快，汉武帝起身更衣，心知肚明的平阳公主便让卫子夫跟着去伺候，于是卫子夫在更衣的轩车中被临幸。重新回到宴席的汉武帝十分高兴，当即赏给平阳公主千金，平阳公主则非常识趣的奏请将卫子夫送入宫中，汉武帝欣然答应。
虽然汉武帝对卫子夫十分满意，然而由于皇后陈阿娇极为善妒，而汉武帝又需要借助陈阿娇之母馆陶公主来稳住皇位，也不敢过分得罪这对母女，因此入宫之后的卫子夫，在一年多的时间里，再也没能得到临幸。
皇后陈阿娇被废居长门，卫子夫遂被立为皇后建元三年（前138年），汉武帝遣散宫中的年迈宫人，已经入宫一年多的卫子夫，这才得以再次见到汉武帝，她哭求汉武帝放自己出宫回家，汉武帝对其十分心疼，便再度临幸了她，却不想卫子夫竟然就此怀孕。
汉武帝此时已经即位三年，且已经年满十九岁，但由于皇后陈阿娇没有生育能力，且专宠于后宫，导致他始终没有一个孩子，因此卫子夫的怀孕令汉武帝极为高兴，对于她的宠爱也是一天胜过一天。
陈皇后得知卫子夫怀孕后极为恼怒，而其母刘嫖更是派人前去抓捕卫子夫的弟弟卫青，意图以卫青来胁迫卫子夫。此事的发生，让汉武帝对刘嫖母女更为不满，双方关系日渐紧张。
建元六年（前135年），太皇太后窦漪房去世，正式掌权的刘彻开始疏远窦氏势力，陈皇后虽然失去了靠山，但却依然不知收敛，为了获宠竟然施以妇人媚道，后又查出曾以巫蛊之术诅咒他人，汉武帝遂于元光五年（前130年）废除其皇后之位，陈皇后就此退居长门宫。
元朔元年（128年）春，已经承宠十年的卫子夫，终于为已经29岁、即位十二年之久的汉武帝生下了第一位皇子，汉武帝为其取名刘据。之后，中大夫主父偃上书请立为卫子夫为皇后，汉武帝欣然应允，于是在同年三月，卫子夫正式被册立为皇后。
随着卫子夫成为皇后，卫氏家族也就此水涨船高，就连与其姐卫少儿有私的陈掌和与卫氏家族亲近的公孙敖都因此受益。之后，随着汉匈战争的爆发，以卫青、霍去病为首的外戚集团，凭借着赫赫战功在朝中迅速崛起，卫氏一门甚至获得了五人封侯的荣耀。
以“贤”坐稳后位的卫子夫，晚年却因“巫蛊之祸”而死从元朔六年（前123年）开始，随着卫子夫的容颜渐老，汉武帝对其持续了十五年的盛宠也开始消退，王夫人、李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等开始交替受宠。
不过，即便卫子夫不再受宠，她的皇后之位却始终没能受到威胁，最初或许源于她的弟弟卫青和外甥霍去病等人战功赫赫有关，但其能在卫青、霍去病相继离世后，仍然能够稳坐皇后之位十七年，应该与其性格有着直接关系。
与陈皇后不同的是，卫子夫无论自己是否受宠，始终不存妒心，一直将后宫打理的井井有条，充分起到了一个贤内助的作用。《资治通鉴》中便说，“上每行幸，常以后事付太子，宫内付皇后；有所平决，还，白其最，上亦无异，有时不省也。”可见，汉武帝对于卫子夫料理后宫之事是极为满意的，在卫子夫为后的三十八年当中，史书记载中的汉宫不复有妒妇娇女，更无因妃嫔相嫉引发的恶劣事件。
汉武帝时，由于地方豪强和贵族多有不法之事，因而汉武帝起用了大量酷吏，江充便是其中之一。江充做事不惧权贵，但也因此与太子刘据结怨，为了避免将来遭到清算，江充便利用汉武帝命自己调查巫蛊之事的机会，有意扩大事态，意图拉太子刘据下水。
太子刘据在无法面见汉武帝辩解的情况下，率人将江充当场格杀，而与江充同谋的御史章赣却趁机跑到甘泉宫，诬告刘据起兵造反。太子刘据无奈之下被迫起兵，但因能够调动的兵马有限，便连夜入宫禀报卫皇后，然后在卫子夫的支持下调动了皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，长安城顿时一片混乱。
然而，太子刘据手中兵马严重不足，在汉武帝调集重兵平叛的情况下，刘据最终兵败逃出长安，隐匿于湖县。同日，武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的皇后玺绶。卫皇后因无以解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。 之后，太子刘据和两个皇孙亦在湖县遇害。
目前，有说法认为“巫蛊之祸”之所以如此惨烈，是汉武帝有意在借助该事件，清除朝中的卫氏集团，以确保自己百年之后，皇位能够顺利传承，这种说法虽然颇有道理，但并没有直接证据。
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