多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，好发于老年患者，且存在高度异质性，不同患者的预后差异很大。近年来，随着新药的不断涌现，MM治疗取得一定进展，但很多患者依然面临复发或耐药的问题。近日，加州大学旧金山分校骨髓瘤项目副主任Thomas G. Martin教授就多发性骨髓瘤临床治疗中的常见问题发表了自己的看法，小编将主要内容整理如下。
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如何处理冒烟型MM？
对于冒烟型MM，一般采取积极监测，建议第一年至少每3个月监测一次，前两年每3个月进行一次实验室检查，至少每年进行一次影像学检查，一旦有进展证据就需进行骨髓活检。对于有临床证据显示疾病进展（如血红蛋白水平降低、血清M蛋白水平升高或游离轻链比不断升高）的患者，有50%的可能在2年内进展为活跃性MM，建议开始治疗。如果患者的血清M蛋白水平在3个月内翻倍，建议在6~12个月内开始治疗。
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冒烟型MM可选择什么治疗方案？
高危冒烟型MM有极大可能进展为活动性MM，目前尚无明确的最佳疗法，但有很多相关临床试验正在进行中。以下两种治疗方案可能是最优的：一是以治愈为目标的激进疗法，如三联或四联诱导治疗、自体移植和维持治疗，可使患者达到微小残留病（MRD）阴性；二是新型免疫治疗，如靶向BCMA的免疫治疗。
此外，CAR-T细胞疗法在复发/难治性MM（RRMM）中显示出良好、持久的疗效，目前针对新诊断活动性MM患者的临床试验也在进行中。将这些新药应用于疾病的早期阶段，可能利用患者的自身免疫系统来阻止疾病发展，在转变为活动性疾病之前根除疾病。但是，目前尚无充分的临床研究数据表明，应当对高危冒烟型MM开始治疗，期待更确切的研究数据来指导临床实践。
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如何进行个体化MM一线治疗？
新诊断活动性MM患者分为三类，不同类别的患者应采取不同的治疗策略。对于不可移植的患者，治疗目标是在不发生严重不良事件的情况下，使疾病得到深度缓解。建议在一线治疗中使用单克隆抗体，DRd（达雷妥尤单抗[daratumumab]/来那度胺/地塞米松）是首选方案。对于无高危细胞遗传学或其他高危特征、可移植的患者，可采用VRd（来那度胺/硼替佐米/地塞米松），随后进行单次自体造血干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗，中位无进展生存期（PFS）可达5年。对于可移植，但有高危细胞遗传学，如del(17p)、t(14;16)、t(14;20)、gain(1q)附加另一种异常、或多种/复杂异常的患者，预后较差，Thomas G. Martin教授建议采取更积极的治疗，如采用KRd方案（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）进行诱导治疗。另外，将达雷妥尤单抗加入KRd方案是否能够改善高危患者的预后，这值得进一步研究。
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可否依据MRD状态决定治疗方案？
临床实践中，我们经常对初始/一线治疗后达到完全缓解（CR）的患者进行MRD检测。通常在移植后3个月、1年以及后续每年也进行相关检测。然而由于目前尚无前瞻性研究为MRD阴性或非阴性患者提供最佳治疗方案，因此并不能根据MRD状态决定治疗方案。但MRD可以影响一些决策，如对于持续MRD阴性但发生治疗相关不良事件的患者，可能会因为其MRD阴性而选择中断治疗，并继续监测MRD以发现疾病进展的早期迹象。
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如何治疗可移植的新诊断MM？
通常建议4个周期诱导治疗后，进行一次ASCT。如果患者接受了4个周期的诱导治疗后，仅达到了部分缓解（PR），可以考虑在ASCT后额外进行2-4个周期的诱导治疗。或者也可以先进行ASCT，然后再决定后续是否需要以4个周期诱导治疗方案作为巩固治疗。
Thomas G. Martin教授根据患者的疾病特征和初始诱导方案的疗效来决定诱导周期，以在ASCT前实现至少达到很好的部分缓解（VGFR）的目标。移植、巩固和维持治疗的目标是达到严格意义的CR和MRD阴性，并长期维持这种疗效。
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如何决定患者是否适合ASCT？
年龄并不是ASCT成功的障碍。只要患者足够健康，且可耐受，即使年龄＞75岁，也可进行ASCT。然而一般不考虑对＞80岁的患者进行ASCT。建议对70-80岁的患者进行健康评估，优化药物（评估药物之间的相互作用），并制定计划，帮助患者在ASCT之前和之后获得最佳疗效。
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新诊断MM有的治疗前景如何？
一线治疗方案加用单克隆抗体，对改善MM患者的首次缓解具有显著影响。展望未来，对于可移植的新诊断MM患者，CAR-T治疗有望取代ASCT和巩固治疗。对于不可移植的患者，新型免疫疗法包括抗BCMA双特异性T细胞衔接系统（BiTE）和抗体药物偶联物（ADC）可与现有药物联合应用，发挥疗效。
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如何应对达雷妥尤单抗难治的MM？
如果D-VRd方案治疗、ASCT后，在达雷妥尤单抗联合来那度胺维持治疗期间复发，患者可能对达雷妥尤单抗和来那度胺耐药。对于这些患者，下一部治疗可采用KPd、KCd和EloPd等方案，也可考虑参与临床试验。
MM患者多次复发后，通常循环使用现有的治疗方案，并尝试在各线治疗中包含至少一种或一类新药。Selinexor是一种口服核输出抑制剂，目前已被FDA批准用于接受过≥4种治疗，且对≥2种蛋白酶体抑制剂（PI）、≥2种免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单克隆抗体难治的患者。对于多种方案治疗后复发的MM患者，可以考虑selinexor治疗，治疗期间往往需要调整剂量和密切监测恶心等不良反应。
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如何治疗CNS疾病和EMD？
对于中枢神经系统（CNS）疾病，如果患者存在一处或多处脑实质损伤，考虑是放疗所致。建议采用达雷妥尤单抗/泊马度胺（pomalidomide）/地塞米松治疗，这些药物可以穿过血脑屏障。
髓外疾病（EMD）表现为器官受累（如肝、肺和胃肠道病变）和/或软组织疾病，多项回顾性分析表明，复发性MM和EMD患者的中位总生存期（OS）通常<1年。临床实践中，常用以环磷酰胺为基础的强化化疗来缓解EMD，然后用下一代IMiD，如泊马度胺和达雷妥尤单抗等单克隆抗体一起进行维持治疗。
总之，这些疾病的治疗具有挑战性，需根据疾病复发位置、累及器官和既往接受的治疗不同，制定个体化的治疗方案。
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未来有哪些新药可能改变MM的治疗？
除了上述提到的药物外，还有三种新药可能会影响MM的治疗。第一种是belantamab mafodotin（一种人源化、靶向BCMA的ADC），一旦被内化就会释放出相关的细胞毒性物质单甲基奥利斯他汀F (MMAF)。相关临床研究正在开展中，且已取得一定成果，有望用于难治性MM患者。该药物的显著不良反应是角膜病变、眼睛干涩和视力模糊，发生率约70%，且多为1/2级。
第二种是维奈托克（venetoclax），维奈托克首个被批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和急性髓系白血病的BCL-2抑制剂，目前正在开发用于MM治疗。临床试验显示维奈托克对t(11;14)易位的MM患者最有效，进一步研究还在进行中，有望成为此亚型患者的良好选择。
第三种是melflufen（一种肽铰链烷化剂），可以增加细胞内过表达氨基肽酶的美法仑（melphalan）衍生物的浓度(包括骨髓瘤细胞和其他癌细胞)。Melflufen已被批准为治疗RRMM的孤儿药，且基于HORIZON研究，有望在今年得到FDA的批准。未来会有更多研究去探索melflufen与其他疗法的联合应用，甚至将melflufen作为一线治疗或用于不可移植的患者。Thomas G. Martin教授认为该药的潜在毒性可能低于美法仑标准治疗。
参考链接：https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/mm-approaches/clinicalthought/ct3/page-1
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