最近，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的几位医生联合在新英格兰杂志发表了一例特殊的病例：64岁老年患者，转移性黑色素瘤，在接受免疫检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）联合治疗25天后出现发烧、咳嗽和严重的低氧血症……最终因为多器官衰竭、呼吸衰竭、急性肾衰竭、败血性休克而死亡。是免疫检查点抑制剂治疗引起的毒性反应吗？让洋葱跟大家来回顾一下发病过程吧。
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- 老年患者，转移性黑色素瘤术后，接受伊匹单抗和纳武单抗联合治疗后出现毒性反应，予以激素治疗并停止免疫治疗，缓解后出院；
- 4周后连续腹泻再次入院，治疗无缓解；后病情恶化，第24天去世；
- 是免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎和肠炎导致的死亡吗？
案例介绍
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
患者为64岁老年男性，为了评估位于左额叶和左顶叶的肿块前来就诊。4周前，在其居住的佛罗里达的家里，患者出现右上肢笨重感，写自己名字、拿牙刷、用右手协调活动都很困难。2周后，右手的症状依然存在，患者就近就诊于他的初级保健医生。行头颅CT显示，左额叶不规则低密度影，伴轻度局部占位效应。给予口服地塞米松治疗，但症状没有缓解。随后他和妻子来到波士顿，为了进一步评估和治疗就诊于我院急诊科。
在急诊，患者诉右上肢笨重感伴无力四周，没有其他症状。自诉4年前曾在外院行左肩黑色素瘤切除手术；病理报告淋巴细胞阴性，没有做更多的治疗。用药包括地塞米松。没有已知的药物过敏史。在过去的十年里，他每周少量抽烟，没有饮酒或使用非法药物史。他曾是公司管理人员，与妻子一起生活，分配时间轮番在佛罗里达和新英格兰地区（他们的房子正在装修）居住。他没有已知的疾病接触史。母亲72岁时因结肠癌去世，父亲在他30岁左右的时候去世，原因未知。
体格检查：体温36.6℃，血压158/95mmHg，脉搏90次每分钟，呼吸16次每分钟，血氧饱和度97%（正常环境中呼吸），右手和手指运动比左手和手指运动要慢且不精准。其余体格检查正常。已行影像学检查。
Dr. Florian J. Fintelmann
（放射科医生）
在静脉注射对比剂的前后进行了头部MRI检查。未增强的轴向T1加权像显示，左额叶局部高信号，与被水肿包围的环形增强病变一致(图1A-1C)。胸腹盆腔增强CT显示，右上肺可见一实变的非钙化结节，直径2.2cm(图1D)。
（图1：头部MRI和胸部CT）
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
CT引导下右肺结节细针穿刺发现与转移性黑色素瘤一致的恶性细胞。7天后，脑部病灶被切除，病理结果显示恶性肿瘤，符合转移性黑色素瘤。患者开始接受地塞米松、左乙拉西坦（levetiracetam）和奥美拉唑（omeprazole）的治疗。
手术后1周，患者在医院黑色素瘤中心接受评估。在接下去的2个月里，他接受了针对颅骨切除腔的辅助放疗。地塞米松的剂量逐渐减少，开始接受伊匹单抗（ipilimumab） 纳武单抗（nivolumab）的治疗。接受第二周期伊匹单抗 纳武单抗治疗的5天后（第一周期的25天后，以及诊断为转移性黑色素瘤的3个月后），患者出现了气短、咳嗽和发烧。
体格检查：体温37.2℃，血压108/47mmHg，脉搏92次每分钟，血氧饱和度48%（正常环境中呼吸）（注：血氧饱和度是反映机体内氧状况的重要指标，一般认为血氧饱度正常值应不低于94%，在94%以下被视为供氧不足。）他敏捷且清醒，没有呼吸窘迫的迹象。肺部检查发现双肺底湿罗音。其余检查正常。通过非再呼吸性面罩给予吸氧，并接受影像学检查。
Dr. Florian J. Fintelmann
（放射科医生）
胸部X光片显示，肺容量低，新发弥散性间质混浊和双侧肺门充盈(图2A)。胸部CT排除了肺栓塞和弥散性磨玻璃样混浊影，小叶间隔增厚和轻度牵引支气管扩张(图2B)。与3个月前的基线分期检查相比，这些是新出现的。
（图2：胸部X线片）
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
肝功能、肾功能正常；其他实验室检查结果见表1。患者被肿瘤科收入院。甲型流感和乙型流感病毒核酸检测阴性，鼻咽拭子测腺病毒、间质肺病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒1、2、3型抗原均阴性。接受了痰培养和涂片，分枝杆菌培养和涂片以及诱导痰标本，以检测原代肺孢子虫。已作出治疗决策。
（表1：2次实验室检查结果）
鉴别诊断
Dr. Kerry L. Reynolds
（内科医生）
64岁老年患者，转移性黑色素瘤，在接受伊匹单抗和纳武单抗联合治疗25天后出现发烧、咳嗽和严重的低氧血症而就诊于急诊科。需要鉴别诊断的主要有两个方面：
低氧血症和双侧气腔混浊
患者出现这种表现最重要的原因应该考虑免疫检查点抑制剂治疗引起的肺部并发症。
1、弥散性混浊可能提示黑色素瘤淋巴管扩散，如果是事实则表明在刚刚发现肺部2.2cm结节后仅数周，疾病就迅速进展了。
2、另一种可能性是这种混浊代表弥漫性肺泡出血，尽管这种情况在免疫检查点抑制剂治疗后很少发生。
3、心肌炎，这是又一种免疫检查点抑制剂治疗并发症，可能导致充血性心衰和肺水肿；但是这位患者没有其他迹象或者症状提示充血性心衰。
4、患者出现发烧，考虑感染。但是患者没有其他感染的迹象或者症状，没有传染病接触史，白细胞计数正常，并且多种传染病病原体检查呈阴性。
免疫检查点抑制剂治疗的毒性反应
用于治疗该患者黑色素瘤的免疫检查点抑制剂可以通过抑制蛋白质受体来促进抗肿瘤反应，该蛋白质受体通常在T细胞呈递外源性抗原（例如癌细胞产生的抗原）时抑制沉淀的炎症级联反应。因此，该患者用免疫检查点抑制剂治疗可以激活其免疫反应，来识别并靶向攻击癌症。但是，被活化的免疫细胞可能会无法区别癌细胞和正常细胞，而导致自身免疫疾病，需要免疫抑制治疗。所以必须考虑到自身免疫毒性反应，如果疑似，应立即进行治疗。
该患者严重的低氧血症和肺部弥漫性炎症与免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎一致。据估计，免疫检查点抑制剂治疗导致的肺炎发生率，在单药治疗患者中占5%，接受联合治疗的患者中高达10%，如同该患者。患者在开始免疫检查点抑制剂治疗后25天出现肺炎符合该诊断；肺炎通常在开始治疗后9天到19个月之间出现（中位2.8个月）。免疫检查点抑制剂联合治疗时出现的更早。
免疫抑制治疗是免疫检查点抑制剂导致的自身免疫毒性反应的一线治疗方法。由免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎的诊断，需要排除其他诊断后才能给出。需要个性化决定是否需要进行支气管镜检查或者肺活检。该患者的传染病检查结果为阴性，他的低氧血症很严重，需要推迟支气管镜的检查。
临床诊断
经过以上讨论，医生推断初步诊断为：免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎。
治疗讨论
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
推断诊断为免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎，予以静脉内注射甲强龙治疗，并放弃伊匹单抗联合纳武单抗的进一步治疗。患者低氧血症减轻，于住院第4天出院，出院带药为高剂量口服泼尼松，计划在8周内逐渐减少剂量；以及甲氧苄氨磺胺甲恶唑（Trimethoprimsulfamethoxazole），维生素D，钙和质子泵抑制剂。
患者回到佛罗里达的家中。出院15天后，出现大容量腹泻（大概每天12段水样便）。8天后他于当地的肿瘤医生处就诊。粪便标本查艰难梭菌毒素为阴性。根据经验，予以甲硝唑治疗，腹泻次数减少到3-4次每天。持续症状3天后，患者回到波士顿并就诊于我院急诊科接受进一步评估。
在急诊，患者诉持续腹泻，进食后加重。无发烧、寒战、恶心或呕吐，但是自上次入院以来至今体重减轻了4.5kg。生命体征正常，腹部柔软无压痛，无反跳痛或腹肌紧张。肾功能、肝功能结果正常；其他实验室检查结果见表1。患者被收入我院肿瘤科。
Dr. Kerry L. Reynolds
（内科医生）
该患者在首次使用免疫检查点抑制剂联合治疗后约8周，开始使用泼尼松治疗免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎后约4周，在连续11天大容量腹泻后再次入院。在免疫检查点抑制剂治疗引起肺部并发症的患者中，58%的病例发生第二种免疫介导的毒性反应。使用这类药物治疗的患者中，严重腹泻和结肠炎的发生率为：使用纳武单抗的为4%，使用伊匹单抗的为14%，联合使用的为17%。该患者发生大容量腹泻的时间进程与免疫检查点抑制剂治疗引起的胃肠道毒性反应一致，通常在单独接受伊匹单抗治疗后6-8周内发生，有些报道发现在接受联合治疗的患者中发生的更早。然而该患者还接受了免疫抑制治疗肺炎，因此，需要考虑引起腹泻的其他感染原因。
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
粪便检测艰难梭菌抗原和志贺毒素都是阴性，粪便培养中常见的细菌病原体检测以及粪便检查中卵和寄生虫检测也呈阴性。血液中没有检测出巨细胞病毒（CMV）和腺病毒核酸。贾第鞭毛虫IgG阴性。HIV1和HIV2抗体检测阴性，乙型肝炎抗体、丙型肝炎核心抗体和表面抗原检测均阴性。血培养检测1，3-β-d-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原。
行结肠镜检查，发现回肠末端有红斑、水肿和脓性粘膜，结肠粘膜不连续，呈斑片状，发炎，伴散在的清洁溃疡，在右侧结肠和盲肠尤为严重。已取多部位活检。
病理学讨论
Dr. Jonathan England
（病理科医生）
对整个结肠中获得的活检标本进行检查后发现，结肠炎，保留结肠结构，伴固有层的淋巴浆细胞扩张，以及隐窝上皮细胞凋亡的显著增加（图3）。由免疫检查点抑制剂治疗引起的胃肠炎通常是细胞凋亡模式的损伤。其组织学鉴别诊断包括急性移植物抗宿主病，感染（比如CMV），自身免疫性肠病和某些药物诱导的胃肠道炎（比如霉酚酸酯引起的胃肠道结肠炎）。免疫组化染色和CMV病毒培养均为阴性，其他微生物学检查结果也一样。这些结果与免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎一致。
（图3：结肠活检标本）
Dr. Ryan J. Sullivan
（内科医生）
予以大剂量糖皮质激素治疗，但是患者无临床改善，仍然存在大容量腹泻。鉴于结肠炎很难治愈，予以英夫利昔单抗（infliximab），一种单克隆肿瘤坏死因子α抑制剂。患者在随后的住院过程中，出现低钾、电解质失衡、白蛋白水平低、水肿、胃肠道出血和进行性全身无力，患者营养不良状态日益严重，最终用上了全肠外营养管理。
患者持续腹泻，在住院的第二周，诉双腿无力加重，手臂无力程度加重。体格检查发现，患者嗜睡，但对于指令有反应。双侧面部无力，对眼睑闭合抵抗力差。颈部的弯曲强度为4/5，左手的握力为4/5，右手的握力为4-/5；左右三头肌和二头肌的力量为4/5，左右髋关节的力量为2/5。两只脚的背屈强度均为3/5。脚踝、髌骨、肱二头肌和肱桡肌腱肌腱无反射。
Dr. Kerry L. Reynolds
（内科医生）
这位患者有两种由免疫检查点抑制剂治疗引起的毒性反应，需关注到免疫检查点抑制剂引起的神经毒性反应可能会影响中枢神经系统和周围神经系统，并累及大脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头或肌肉。除此之外其他诊断也应该考虑一下。根据正常头部MRI和脑脊液分析，可以排除脑膜疾病、脑和脊髓转移以及感染性脑膜炎和脑炎，相关检查显示细胞计数正常，蛋白质水平正常，革兰氏染色和培养阴性，细胞学检查阴性。肌电图检查和神经传导检查显示，运动性轴索神经病会影响手臂和腿部，但感觉功能相对较弱。患者接受了静脉输注免疫球蛋白治疗5天，但病情持续恶化。
住院第17天，病情恶化，患者的精神和呼吸状况恶化。因低氧血症导致呼吸衰竭，予以气管插管，并给于万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑、氨苄青霉素和阿昔洛韦，然后首次给予美罗培南和艾沙康唑。
住院第18天，报告1,3-β-D-葡聚糖的血药浓度为每毫升191 pg（参考值<60）。住院第21天，三天前获得的真菌和细菌痰培养物生长出黄曲霉菌。5天后，通过气管抽吸获得的痰培养物生长出黄曲霉菌。
尽管采取了包括广谱抗生素治疗和抗真菌治疗在内的积极的重症监护治疗，患者仍出现多器官衰竭，严重的白细胞增多症，呼吸状况恶化，急性肾衰竭以及败血性休克，接受了血液透析。
住院第24天，患者死亡，进行了尸检。
洋葱小结
导致患者出现一系列症状并最终死亡的根本原因到底是什么？请关注下周最终分析。
参考文献
[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc1916250
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