▌撰稿：朱佳；审核：张翼鷟
编者按：2022年7月29日至2022年7月31日，由广东省抗癌协会和中山大学肿瘤防治中心承办的第14届国际儿童肿瘤协会亚洲会议（SIOP Asia 2022)于线上举行。来自中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科的朱佳副教授围绕PD-1/PD-L1抗体治疗儿童肿瘤作了会议报告。《肿瘤瞭望》特邀朱佳副教授分享精彩内容，以供读者参考。
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儿童肿瘤免疫学特点和PD-1/PD-L1抗体在儿童肿瘤中的作用
19岁以下儿童和青少年因疾病而死亡最常见的原因为儿童肿瘤。尽管近年来儿童肿瘤生存率得到较大提高，但复发/难治儿童肿瘤仍然面临很大挑战，常规手术、化疗、放疗不足以完全改善复发/难治肿瘤患儿的生存。免疫治疗有可能为复发/难治儿童肿瘤带来新的希望。
儿童肿瘤有其自身的免疫学特点。它通常因胚胎或间充质来源细胞发生遗传改变而引起，形成肿瘤前驱期短，携带肿瘤抗原少，免疫原性和总体突变负荷与成人相比较低，但复发肿瘤携带的抗原比初发肿瘤增加，而且随着患病年龄增加，突变负荷升高。但总体而言，儿童肿瘤是免疫源性上的“冷肿瘤”。
PD-1是一种属于T细胞调节因子CD28/CTLA-4家族的免疫受体，它可以下调T细胞活性。PD-1受体在免疫调节机制中起着至关重要的作用。肿瘤利用PD-1/PD-L1通路逃避宿主免疫监视。PD-1检查点阻断在某些晚期癌症的成年患者中有持久的临床疗效。
儿童肿瘤发病率较低，属于冷肿瘤。PD-1/PD-L1抗体单药在儿童肿瘤作用有限，目前开展的临床研究多以PD-1/PD-L1抗体联合化疗、血管内皮生长因子拮抗剂、表观遗传药物为主，希望增加儿童肿瘤的免疫源性，提高PD-1/PD-L1抗体的疗效。
02
PD-1/PD-L1抗体治疗儿童肿瘤疗效的预测指标
哪些患者适合接受PD-1/PD-L1抗体治疗，从中获益呢？目前临床上常用的免疫标记物有三种：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复缺陷。PD-L1表达对预测疗效有一定作用，但通过免疫组化判定，灵敏度和特异性均较差，不是理想的疗效预测指标；TMB与肿瘤超突变有很强的相关性，在结直肠癌中得到很好的应用，比PD-L1表达更为灵敏；MSI是预测PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤更为有意义的生物标记物之一。尽管如此，目前最能预测从PD-1抗体治疗中获益的生物标记物仍然不明。
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PD-1/PD-L1抗体治疗儿童肿瘤临床研究概况
儿童肿瘤是一种罕见的肿瘤，很难做到像成人一样开展大规模的临床研究。因此PD1抗体治疗儿童肿瘤的临床研究相对较少，起步相对较晚。比较著名的早期开展的临床研究有三项，分别为ADVL1412、KEYNOTE-051和iMATRIX研究。
ADVL1412是第一项探索Nivolumab治疗儿童实体瘤安全性和有效性的临床研究；KEYNOTE-051是一项多中心、非随机、开放标签、单臂的1-2期试验，探索Pembrolizumab治疗复发/难治/晚期儿童实体肿瘤或淋巴瘤患者的安全性、耐受性和有效性；iMATRIX是探索Atezolizumab在既往接受过其他治疗的儿童和年轻成人肿瘤患者中安全性、药代动力学、有效性的1-2期临床研究。
目前在ClinicalTrials.gov上注册的PD-1/PD-L1抗体临床研究多以联合治疗为主。
总的来说，三项研究表明PD-1/PD-L1抗体在儿童肿瘤患者中安全性较好，没有相关死亡报道，不良事件主要为疲乏、1-2级血液学毒性、甲状腺功能异常。个别会引起4度酮症酸中毒、3度肾脏范可尼综合征、3度转氨酶升高和肺部炎症，需要警惕。
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1例青少年胸腺瘤病例分享
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授担任主要研究者的一项Ⅰ期临床研究：国产信迪利单抗治疗儿童晚期/难治性恶性肿瘤，目前已结束入组，显示了良好的安全性。前期发表在Front Immunol杂志上的结果表明信迪利单抗安全性较好，在霍奇金淋巴瘤上的疗效最好，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为83.3%（3例完全缓解和2例部分缓解）和100%。
同时朱佳副教授分享了中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科团队临床研究入组病例中1例14岁男性胸腺瘤（B3型）患者的病历资料，其肿瘤标本PD-L1表达（TPS ）为98%。既往化疗无效后，接受信迪利单抗（1mg/kg）治疗3周后，出现“假性进展”，5周后肿瘤显著缩小（图1）。目前已接受手术治疗，正在随访中。迄今为止，尚未见到PD-1抗体在儿童和青少年胸腺瘤中应用的报道。
图1.信迪利单抗在1例PD-L1高表达的青少年胸腺瘤患者中的疗效评估
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小结
PD-1/PD-L1抗体在儿童肿瘤患者中耐受性良好，最常见的不良事件包括白细胞减少、甲状腺功能异常、发热和疲劳。个别出现严重的腺体和肺部免疫损伤，长期毒副反应还需要密切随访。微卫星不稳定和双等位基因错配修复缺陷是预测免疫治疗疗效的生物标志物。霍奇金淋巴瘤的反应最好，其他PD-L1高表达肿瘤可能获益。PD-1抗体单一疗法的抗肿瘤活性有限，针对儿童癌症的联合用药策略值得深入探索。
朱佳
副主任医师、博士
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会青年委员
美国MD Anderson癌症中心访问学者
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