肿瘤突变负荷低于参考值（肿瘤负荷肿瘤突变负荷）

肿瘤负荷和肿瘤突变负荷，虽然这两个词长得像，但它们的含义大不一样。简单来讲，肿瘤负荷反映了宏观层面的肿瘤数量和大小，肿瘤突变负荷则反映了微观层面的肿瘤里的基因突变的多少。

这两个指标具体指什么呢？如何测量呢？它们是如何影响免疫疗法的疗效的呢？癌度今天给大家细细梳理。

肿瘤负荷（英文tumor burden）指的是人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量。

能衡量肿瘤负荷的方法很多，最常用的是CT成像，用RECIST标准实现标准化的病灶定量和疗效评估。此外，还有不少其他方法(表1)也能用来评估肿瘤负荷，各有优劣。

表1. 衡量肿瘤负荷的方法比较

下图里是一名肿瘤负荷高的转移性非小细胞肺癌患者使用PET/CT（a-c）和普通CT（d）测量的肿瘤负荷示意图。图a-c显示了氟代脱氧葡萄糖正电子计算机断层扫描CT成像（FDG-PET/CT）测量的肿瘤总代谢体积（tMTV），其中图c显示了原始肺癌、肝脏和骨盆中的骨转移。图d是普通CT图像，成像的病灶和图c一致，显示了基线肿瘤大小（BTS），不过我们可以看到，用普通CT得到的信息没有PET/CT的多。

图1. 一名肿瘤负荷高的转移性非小细胞肺癌患者使用PET/CT(a-c)和普通CT(d)测量的肿瘤负荷

肿瘤突变负荷（英文tumor mutation burden，简称TMB）指的是肿瘤细胞里基因突变的多少。肿瘤细胞的DNA和正常细胞比起来存在不少突变。不过有的肿瘤基因突变多，有的基因突变少，如何衡量突变多少呢？通常用特定基因组区域内，体细胞基因突变（包括碱基替换、插入或者缺失突变等）的数目来衡量。

肿瘤突变负荷如何测量？一般得通过二代基因测序技术来检测，要测量成千上百甚至更多的基因，价格也比较昂贵。

除了昂贵的基因测序，有另一些检测技术也能大概地估计肿瘤突变负荷的高低，比如微卫星不稳定性（MSI）的检测，包括三种：

• 用免疫组化检测 MMR 相关蛋白的表达，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS。如果有任何一种蛋白缺失，则为基因错配修复缺陷；
• 用PCR 检测多个微卫星位点以判断有否存在 MSI；
• 基因测序。

微卫星高度不稳定（MSI-H）的情况下，肿瘤突变负荷通常也会比较高。

肿瘤负荷和肿瘤突变负荷是如何影响免疫疗法的疗效的呢？概括来讲，肿瘤负荷越低，肿瘤突变负荷越高，免疫疗法疗效越好。

为什么肿瘤负荷越低，免疫疗法疗效越好呢？一个解释是，与化疗和靶向治疗不同，免疫疗法作用于免疫系统，当肿瘤开始发展时，免疫系统可能已经开始活跃。因此，肿瘤增大可能意味着免疫系统没有能力控制其生长，不如肿瘤负担较小的病人的免疫系统有效。越来越多的研究开始探讨肿瘤负荷和免疫疗法疗效的关系，比如，基线肿瘤最大直径总和能预测非小细胞肺癌患者能否从K药中获益（详见：《非小细胞肺癌患者能否从K药中获益？这个指标没准能预测》）。

为什么肿瘤突变负荷越高，免疫疗法疗效越好呢？肿瘤细胞里基因突变越多，就越可能产生异常的蛋白质，增加被免疫系统识别的几率，从而激活人体的免疫反应，让患者从免疫疗法中受益。一般认为肿瘤突变负荷超过20个突变/Mb（Mb代表每百万个碱基），就是高；低于10个突变/Mb，就是低。

不过，凡事都无绝对，这些指标也是，肿瘤突变负荷预测免疫疗法疗效目前只在转移性头颈癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等这些肿瘤里准确度高一些。哪些病人适用于免疫疗法，是癌症研究者们一直孜孜不倦在解答的课题。希望在不久的将来，我们可以得到答案！