原创 药明康德 药明康德 2022-08-11 07:30 发表于美国
随着DNA测序成本的大幅降低，解密人类基因组的测序花费被急剧压缩至100美元的程度。越来越低的成本有助于推动基因组测序格局的变化，卫生健康系统正在筹谋推进对上百万新生儿进行全基因组测序的工作，预计在明年，部分初创公司将提供基因检测报告读取服务，人们可以在智能手机上调取报告。
DNA被称为“生命之书”，解密DNA的序列密码和了解这些信息背后的含义并加以应用则是完全不同的两件事。遗传学家和相关领域专家警告说，即使100美元基因组使得测序服务变得触手可及，但我们并没有做好对每个人进行基因组测序的准备。一方面，基因组测序的成本目前并不包含测序数据分析以及为患者进行遗传报告咨询的费用；另一方面，我们目前也并不知道如何对这些基因信息进行隐私保护，以及对婴儿进行测序将如何影响他们的生活等等。
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围绕最近引发热议的100美元基因组话题，医疗行业媒体STAT采访了多个领域的专家，包括医生、科学家、保险业者和行业观察家等，记录了他们关于100美元基因组的未来设想和顾虑。本文根据公开信资料，对上述访谈的要点进行了整理，供读者参考。
1. 测序成本问题
基因组测序成本自人类基因组计划实施以来急剧下降。据统计，人类基因组计划共耗时13年完成，总共花费27亿美元。在2006年，读取单个基因组信息的花费高达约1000万美元，2009年时降至10万美元，而到了2017年仅为1000美元。但研究者们似乎并不满足于此，近年来，全球多家基因测序公司纷纷提出“100美元基因组测序”的计划，而就在不久前，Ultima Genomics公司宣布成功开发出一种可以仅花费100美元完成人类基因组序列读取的仪器。虽然该测序仪器要等到明年才能正式对外推出，但总体上看，测序价格下行的趋势是明确的。
成本的降低必然伴随着技术升级，基因组测序成本的下降是因为从老一代效率低下的技术转变为通过单次对数百万甚至数十亿DNA序列进行测序来产生大量数据的高效测序方法。“这就是所谓‘下一代’测序的魔力，随着成本的降低，在过去被认为疯狂的事情开始变得不疯狂。” Shawn Baker先生，这位拥有20多年基因组学行业经验的顾问，在接受STAT采访时说道。
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但是有一个潜在的问题，公司所宣称的低价是基于一次运行多个样品而实现的，然而对于一些紧急病患的主治医生来说，他们希望立即得到测序结果，而这将会提高成本。在现实中，美国圣地亚哥的Rady儿童基因组医学研究所（Rady Children's Institute for Genomic Medicine）每年对危重儿童进行快速测序的花费大约为2000美元/人。对此，医疗保险公司Point32Health的首席医学官Michael Sherman博士在采访中提出，医用测序所花费的总成本远不仅仅是在机器上运行样品，还有测序报告解读等后续花销。“测序结果解读，这通常意味着遗传咨询的介入，可能还有后续的医疗服务，” Sherman博士解释说，“除了测序成本之外，所有这些工作都包含在成本中。”
尽管如此，哈佛大学的遗传学家George Church博士却持有不同的观点，他认为如果将测序纳入孕前筛查便可以收回成本，这一观点有着数据事实支撑，即约2%-6%的新生儿医疗花费超过100万美元。他在采访中指出，类似的基因组筛查已经在进行中，例如非营利组织Dor Yeshorim，该组织每年为数以万计的犹太青年提供基因筛查，以便他们了解自己生育后代所面临的遗传病风险，接受该项测序服务的用户不会被告知他们是否携带与疾病相关的致病遗传突变，而仅能了解他们的基因与配偶的兼容性，并获得进一步的咨询服务，同时Church博士也一直在努力说服保险公司，倡议它们应该支付测序费用。
“现在测序服务的价格点应当是0，” Church博士补充说道，“提供谷歌地图、GPS和维基百科等服务都需要成本，但是对于消费者来说，在他们的认知里这些都是免费的，那是因为商业系统中的其他部分找到了如何在不直接向消费者收费的情况下获利。”据悉，Point32Health公司正在测试这个想法，这家保险公司与Illumina公司签订了风险分担协议，其中涵盖了对危重婴儿进行测序的费用，该协议约定，如果成本超过Point32Health公司为其他非全面基因组测试所支付的均价，Illumina公司将弥补差价。此外，两家公司就无创产前检测项目也达成了类似的协议，使得该检测项目也被纳入了保险公司定期承保范围。
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2. 解决了测序费用问题，那么接下来怎么办呢？
在某些情况下，了解测序信息后下一步如何采取措施很简单，特别是当研究人员知道单个基因的变异确实会导致携带者患上某种疾病时，比如说BRCA1/BRCA2基因变异，发生在这些基因中的某些突变会显著增加乳腺癌、卵巢癌以及其他类型癌症的患病风险。类似的例子还有CFTR基因突变，CFTR突变是囊状纤维化患者中常见的致病变异，针对上述两种基因突变，患者和医生都可以根据测序结果采取相应的医学干预对策，如预防性手术、密切监测或是其他针对性的治疗手段。
要是所有的情况都这么简单清晰就好了，真实世界中的状况要复杂的多，对此加拿大西安大略大学的Shiva Singh博士深有体会，作为一名研究精神分裂症等疾病背后的遗传学机理超过数十年的学者，他的研究团队发现与精神分裂症相关的致病基因超过100个，并且对于同卵双胞胎来说，哪怕其中一人患有精神分裂症，另一个同胞姊妹/兄弟的患病几率大约只有一半。“这就是基因组学的真相，” Singh博士感叹道，疾病是由许多基因之间复杂的相互作用所导致的最终结果，携带有一个或一组突变并不能确保一定会患上某种疾病。比如一项在2017年开展的小型随机试验发现，在所有接受基因组测序的健康受试者中，约22%的受试者至少携带有1个与疾病相关的突变，但他们大都没有表现出这种疾病的临床迹象。
我们在深究基因组密码所蕴含的生命奥义时，有时会忽略了表观遗传的作用，或许有时候，答案可能并不仅仅在DNA层面。发生在基因组的微小化学修饰决定着哪些基因被“打开”或“关闭”，从而影响了基因的转录结果，好消息是我们可以通过调整测序实验方案和分析方法来检测到这些表观遗传学变化。
“拥有完整的基因组信息可能只是个开端而不是终点，” Singh博士说道，“基因组测序能做的只有测序，而你要利用这些测序手段来做些什么才是问题的关键所在。”
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3. 改变诊疗架构
开发新的测序技术是一回事，但是怎么确保临床医生充分了解这些测序手段，并且在工作中主动订购、使用它们便又是另一回事了。这也是哈佛大学医学院的Jason Vassy博士多年来所关注的问题，他的研究领域为初级医疗保健（primary care）和基因组学，他本人也承认现阶段这两者之间的交叉点非常小。“几乎没有初级医疗保健从业者会订购全基因组测序服务，”Vassy博士在采访中坦言，“将测序整合到常规医疗中存在很多障碍。”他表示，尽管他想要抱持更加乐观的态度，但是他所了解到的医疗保健的现实却远非如此。大多数的初级医疗保健医生并不知道如何订购基因组测序服务，而诊所对于有能力处理基因组信息的临床专家存在巨大的需求缺口。根据统计数据，在2003年，约10%的患者在寻求临床遗传学家的服务时需要等待3个多月才能预约上，而在2019年，这一比例攀升至40%，说明随着测序技术的升级，患者对于数据解读及临床咨询的需求激增，然而临床上却并没有配备足够的专业人员，导致供需失衡。
“尽管研究人员正在开发自动化的方法来分析测序数据，但仍然需要有人在测序结果报告上签字确认，就像放射科医生在胸部X光片上所做的那样。” Vassy博士说道。与此同时，Shiva Singh博士也关注到了类似的问题，他认为培训下一代医疗保健专业人员如何处理和解读传达遗传信息将是一项既具有挑战性又至关重要的任务。“我们下一步究竟该怎么做？需要培训出一批专门坐在患者及家属面前来解读结果的人员，这些人可能是临床医生，家庭医生，遗传咨询师，或者是护士。” Singh博士在采访中表达了自己的设想。
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4. 伦理困境
对大量人口进行基因组测序能否成功进行很大程度上依赖于更多的试点项目，比如Rady儿童基因组医学研究所正在推行中的新生儿测序项目，它的目标是对新生儿进行近400种遗传疾病的筛查，从今年开始启动并已筛查了50名婴儿。该项目希望通过这种方式来捕捉到可能被当前的筛查方法所遗漏的病变。
“这是一个非常朴素的想法，但是在现实中它的实施非常困难。” Rady儿童基因组医学研究所的首席执行官Stephen Kingsmore博士感叹道。其中的一部分难题是如何向患儿父母以及主治医生保证检测结果对他们有用，这就是为何尽管Rady研究所对受试儿童的全部基因组进行了测序，但是研究人员只会针对一些致病基因变异进行筛查，这些变异确切地会造成在儿童生命早期出现某些疾病状况，并且目前可以对这些病状进行医疗干预，以此来避免受试者家庭因为一些意义尚不明确的信息所忧虑。
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此外，全基因组测序推广所面临的问题远不止这些，比如说数据的长期储存问题目前也没有比较好的解决方案。另一个问题是，虽然新生儿基因组中或许隐藏着一些信息对未来出现的疾病有医学价值，但在孩子长大到具有知情同意权之前，贸然寻找这种致病突变所涉及的伦理问题是模糊的。Singh博士在采访中说道，这也是一个困扰着他的伦理问题，特别是当他想到基因组学将会如何影响到他一岁大的孙子的未来时。
与Singh博士忧虑的态度不同，上述这些问题并没有削弱Kingsmore博士对该项目未来潜力的乐观态度，他预计明年该项目将筛查近2000名新生儿，随后将继续筛查20000名新生儿。他估计，如果每年对美国出生的所有360万名婴儿进行筛查，那么每年将挽救15000人的生命。
“我们还有很长的路要走，”对于100美元全基因组测序的未来，Kingsmore博士如是说道，“它总会发生的，只是并不像我们所想的那样即将来临。”
参考资料：
[1] Genomics is racing toward a $100 genome. Are we ready for it? Retrieved July 29th, 2022, from https://www.statnews.com/2022/07/27/genomics-racing-toward-100-dollar-genome/
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