今天让我们从真实病例中探索SPC在2级以上高血压的临床应用价值
《2018年中国高血压防治指南（修订版）》[1]（以下简称中国指南）对中国高血压现状进行了调查与归纳，患病率高（27.9%）和控制率低（16.9%）的特点均反映了我国高血压管理的严峻性。溯其根源，联合用药比例和患者依从性差成为了不容忽视的两大原因。
在9月9日的青年演说家中，来自江南大学附属医院心内科的王广艳主任医师从一个真实病例开始，与来自山东大学齐鲁医院心内科主任医师钟敬泉和上海中医药大学附属龙华医院心内科主任医师邓兵共同探讨了SPC在2级以上高血压治疗的价值。精彩内容尽在本期青年演说家。
01 让我们从一个病例开始
患者，男，59岁；本次因“头晕、头痛1周”就诊；患者高血压病史10年，最高血压170/105 mmHg，既往先后服用吲达帕胺1.5 mg qd，氨氯地平5 mqd，缬沙坦80 mg qd，血压控制在145/90 mmHg左右，曾服用氨氯地平后下肢水肿。有吸烟史。
▍体格检查：血压165/95 mmHg，身高170 cm，体重90 kg，BMI 31.14 kg/m。
▍辅助检查：
心电图：窦性心律，心率70次/分。
头颅CT：未见明显异常。
生化常规：谷丙转氨酶（ALT）：47U/L、谷草转氨酶（AST）：52 U/L，UA：558 μmol/L，Cr：92 mmol/L，葡萄糖（GLU）：5.0 mmol/L，总胆固醇（TC）：6.5 mmol/L，甘油三酯（TG）：2.7 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：0.94 mmol/L，LDL-C:4.38 mmol/L。
经评估，患者被诊断为高血压2级（高危）、高脂血症、高尿酸血症。
毫无疑问，根据中国指南治疗目标推荐，一般高血压患者应将血压降至＜140/90 mmHg，能耐受以及部分高危患者可进一步降至＜130/80 mmHg。这也就是说针对本例患者更加理想的降压目标应设定为＜130/80 mmHg。
02 什么阻碍了血压达标？
由于血压受多因素调节，因此联合不同作用机制的降压药物是大部分高血压患者的降压策略，但一项覆盖了我国31个省、自治区和直辖市样本数据高达17.38万的研究对35~75岁城乡社区居民中心血管病高危人群的用药现状进行调查，研究发现在所有高血压治疗未达标者中有81.5%仅使用单药。
显然单药治疗对于大多数高血压患者并不足够，这也就是说联合用药比例低是造成血压控制不理想的主要原因[2]。
另一方面，患者依从性差是血压治疗控制率低的另一重要因素。一项纳入了超过纳入24万人、随访超6年的意大利真实世界研究分析发现按要求服药超过75%的患者不足25%，尽管这一项研究是以意大利人群作为研究对象的，但推及至中国人群这一趋势依然成立[3]。
03 要联合也要提高依从性，SPC了解一下
以往有研究表明，随着药片数量的增加，服药依从性逐渐降低：当患者服用1片药物时，有10%患者依从性差，当服用2片时有20%患者依从性差，而当患者服用3片药物时，依从性差患者比例上升至40%[4]。
那么如何在联合用药的同时提高用药依从性呢，《2018欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压指南》[5]（以下简称ESC/ESH指南）建议高血压患者优选药物联合（SPC）治疗。
ESC/ESH指南的推荐是基于以往临床研究以及荟萃分析给出的。首先，发表于2010年的一项纳入三项临床研究共计653名患者的荟萃分析[6]显示：SPC较自由联合可进一步增强两药联合的疗效，增加血压达标率30%（OR=1.30，95% CI：0.98-1.71， P=0.07）。
在依从性方面，一个纳入了6项临床研究超过20000人的荟萃分析[7]认为SPC较自由联合可显著提高患者依从性，事实上其纳入的所有临床研究也都支持了这一结论。另有一项荟萃分析认为SPC在提高患者依从性之余还可以显著降低患者的心血管事件风险。
在临床用药情景中，药品花费也会影响患者的用药依从性。因此有荟萃分析对SPC药品花费与自由联合进行了比较。结果显示，自由联合花费更高，而SPC可显著降低患者的用药花费，这也在客观上使得患者遵医嘱用药的概率更高。
04 奥美沙坦酯氨氯地平，你更优的SPC选择
无论美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)， ESC/ESH还是中国高血压指南，ARB CCB都是一致推荐的优选降压组合。之所以做出这样的推荐主要有两个理由：一方面，ARB可抑制CCB激活的RAS，机制互补，协同降压；另一方面，ARB可扩张静脉，减少CCB引起的外周水肿，减少不良反应，提高患者耐受性。
奥美沙坦酯作为最新一代的ARB类药物具有高选择、强效、长效的特征[8]，其对AT1受体亲和力是AT2的12500倍，且对AT1的抑制力和抑制时长分别高于坎地沙坦、氯沙坦以及替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦。而氨氯地平可以与带负电荷的血管平滑肌细胞膜结合持久阻滞血管平滑肌细胞L型钙通道，同时对N型钙通道的组织可以减轻反射性交感活性增强，阻止肾小球内囊压力升高从而实现长效降压肾保护[9]。
目前已有荟萃分析显示奥美沙坦酯/氨氯地平SPC降压疗效优于SPC平均水平[10]：奥美沙坦酯/氨氯地平可分别降低SBP和DBP-23.7 mmHg和-17.4 mmHg；SBP降压幅度高出平均水平（-20.2 mmHg）17.3%，DBP降压幅度高出平均水平（-12.8 mmHg）35.9%，且是唯一降低DBP超过15 mmHg的SPC。
另外一项中国22和中心的、随机、双盲、双模拟、活性药物对照、平行研究[11]对单药不达标轻中度高血压患者进行了研究，结果显示当患者换用奥美沙坦酯/氨氯地平时，血压可以获得继续下降，显著优于单药剂量加倍。安全性方面，奥美沙坦酯/氨氯地平SPC用药发生不良反应的概率与单药应用奥美沙坦酯或氨氯地平相当，并不存在额外用药风险。
回归到开头的病例，针对患者存在的高血压2级（高危）和高脂血症临床予以了抗血小板：阿司匹林肠溶片0.1 qd；调脂：普伐他汀40 mg qn和降压：奥美沙坦酯氨氯地平片1# qd的处方，针对患者存在的高尿酸血症嘱患者注意饮食并调整生活方式。
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Q1：针对2级以上高血压患者，联合治疗有哪些优势？
机制不同，药效协同
钟敬泉 山东大学齐鲁医院心内科主任医师
目前，在包括ESC /ESH、ACC/AHA以及中国指南在内的多部最新权威高血压指南已推荐若患者可耐受，可将130/80 mmHg作为降压目标，尤其对于年轻人来讲这个数值更加理想。但要达到这个目标，除了生活方式改变之外，更需要实施早期联合：由于不同种类的高血压药物降压机制不同，合理的联合用药可以做到机制互补药效协同的作用。有研究称联合治疗可应用于至少80%的高血压患者，并让他们从降压治疗中获益更多。
更强降压效果，更多靶器官保护
邓兵 上海中医药大学附属龙华医院心内科主任医师
联合治疗往往会起到1 1＞2的作用，尤其在靶器官保护方面个人认为ARB CCB的配伍十分亮眼。靶器官保护作用其一取决于血压下降的获益，另外也与ARB逆转心肌重构的药物作用密切相关。ISH2020年高血压指南也对SPC进行了优选推荐，我也非常乐于继续在SPC治疗的路上多做尝试，并根据患者的个体化情况推荐更适合患者配伍种类的SPC。
Q2：SPC的配伍方案有哪些？临床中应如何选择？
A C/D均较常见，A C更适合合并代谢综合征人群
钟敬泉 山东大学齐鲁医院心内科主任医师
SPC已经成为了一种趋势，我在临床工作中也十分青睐。相比自由联合，SPC可以通过服药数量减少并显著提高患者依从性。目前A C和A D在临床上都比较常用，但临床工作中遇到的患者各种各样，因此必须根据患者个体化差异来决定用药。本次分享中患者存在高尿酸血症，对于他来讲A C显然更加适用。
参考文献：
[1] 《中国高血压防治指南》修订委员会. 中国高血压防治指南2018年修订版[J]. 心脑血管病防治, 2019, 19(01):6-49.
[2] 1.Lu J, et al. Lancet. 2017 Dec 9;390(10112):2549-2558.
[3] Giovanni Corrao et al.J Hypertens 2011;29:610–618
[4] Bryan Williams et al. European Heart Journal 2018;00:1–98 doi:10.1093/eurheartj/ehy339
[5]European Heart Journal (2018) 00, 1-98
[6] Gupta AK.et al. Hypertension 2010;55;399-407.
[7] Sherrill B et al. Clin Hypertens 2011;13;898-909.
[8] Miura S, et al. J Biological Chemistry, 2006, 281(28):19288-19295
[9] 苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议.中华内科杂志.2009;48（11）:974-
[10] Marco A. Paz, MD, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Jul; 95(30): e4071.
[11] Jun-Ren Zhu et al.Arch. Pharm. Res. 2014 DOI 10.1007/s12272-014-0446-x
