经导管封堵术治疗不明原因卒中合并卵圆孔未闭患者的临床疗效及预后
作者：付强 郭彩霞 杜丽娟 白亚秋 龚浠平 鞠奕 陆菁菁 胡建科 曲辉 董可辉 陈步星 王拥军
文章来源：中华心血管病杂志,2018,46( 11 )
摘 要
目的：探讨经导管封堵术治疗不明原因卒中合并卵圆孔未闭（PFO）的临床疗效及预后。
方法：本研究为前瞻性研究。连续入选2015年5月至2017年9月在北京天坛医院心血管内科接受经导管PFO封堵术治疗的不明原因卒中合并PFO患者60例。所有入选患者均经颅多普勒超声（TCD）增强试验证实存在右向左分流。随访观察经导管PFO封堵术成功率、有效封堵率、并发症、脑缺血事件及新发心房颤动的发生情况。
结果：本研究最终入选不明原因卒中合并PFO患者60例，其中男性42例，女性18例，年龄24~68（47±11）岁，PFO直径（静息状态）（1.6±0.6）mm。术前右向左分流量，中量者11例，大量者48例（其中淋浴状及雨帘状分流者41例）。经导管PFO封堵术成功率为100%（60/60），无严重围手术期并发症。术后随访2~29个月（中位数12个月），术后6个月45例患者完成TCD增强试验随访，其中，中、大量残余右向左分流者4例，有效封堵率达91%（41/45）。随访期间，仅1例患者脑梗死复发，无新发心房颤动发生。
结论：经导管PFO封堵术治疗不明原因卒中合并PFO安全、有效，预后良好。
卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是常见的先天性心脏病，约25%的健康成人存在PFO，而其引起的反常栓塞被认为是不明原因卒中的重要病因。虽然经导管封堵术已成为治疗PFO的常规方法，但关于PFO封堵术临床获益的循症医学证据非常有限。在2012至2013年发表的比较PFO封堵术与药物治疗的3个随机对照研究（CLOSUREⅠ、PC和RESPECT）表明，在卒中复发方面两种治疗策略没有明显差异。为PFO封堵术带来重大转机的是2017年发表的CLOSE研究，REDUCE研究以及RESPECT研究的长期随访结果，3项研究结果一致显示PFO封堵术在减少卒中复发方面优于药物治疗。
尽管最新研究表明，PFO封堵术能降低卒中的复发风险，但由于封堵术后的残余分流与卒中复发密切相关，治疗成功与否取决于有效的PFO封堵。因此，本研究旨在探讨不明原因卒中合并PFO患者经导管PFO封堵术的有效性和安全性，以及有效封堵率和缺血性卒中的复发情况。
资料与方法
1.研究对象：
本研究为前瞻性研究。连续入选2015年5月至2017年9月在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科诊断为不明原因卒中合并PFO，且于心血管内科接受经导管PFO封堵治疗的患者60例。
所有患者均进行头颅CT或核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查、12导联心电图、超声心动图、经颅多普勒超声心动图（transcranial Doppler,TCD）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）、上下肢血管超声以及24 h动态心电图检查。缺血性卒中的诊断基于临床表现、体征，结合头颅CT、MRI检查结果，并由我院神经内科医生综合确定。PFO相关的缺血性卒中影像学表现为单一的皮层梗死或多发的小缺血灶（<15 mm），并且MRI未见颅内外血管闭塞。按入选和排除标准入组病例。
入选标准：
（1）经颅多普勒超声增强试验证实存在右向左分流（right-to-left shunt, RLS）；
（2）经食管超声心动图证实存在PFO；
（3）同意接受PFO封堵治疗。
排除标准：
（1）年龄<20岁的患者；
（2）腔隙性脑梗死患者；
（3）颈动脉狭窄患者；
（4）颅内动脉夹层患者；
（5）心房颤动患者；
（6）有经皮PFO封堵术禁忌证的患者。
本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批准文号：KY2014-008-01）,所有入选者均签署了知情同意书。
2.反常性栓塞风险（risk of paradoxical embolism, RoPE）评分：
RoPE评分共10分，无高血压、糖尿病、吸烟、卒中或短暂性脑缺血发作、皮层梗死病史每项各为1分；年龄，18~29岁5分，30~39岁4分，40~49岁3分，50~59岁2分，60~69岁1分，≥70岁0分。RoPE评分≥6分，提示PFO导致反常性栓塞可能性大。
3.超声检查：
所有入选患者均进行TCD增强试验。采用TCD检测仪，监测患者单侧大脑中动脉血流信号，探头频率为2 MHz。将1 ml空气与9 ml盐水充分混合为激活盐水，将配制好的激活盐水经肘静脉快速注入。推注激活盐水10 s内观察大脑中动脉微栓子出现的时间及数量。如果静息状态未检测到微栓子信号，则再次注射激活盐水观察Valsava动作后20 s内一侧大脑中动脉出现的微栓子信号的数目确定RLS量。RLS定量分级：0级，无微栓子信号；
Ⅰ级，1个微栓子信号，为微量；
Ⅱ级，2~5个微栓子信号，为少量；
Ⅲ级，6~20个微栓子信号，为中等量；
Ⅳ级，为大量，根据微栓子信号数量多少进一步分为Ⅳa级（>20个微栓子信号，非淋浴状或雨帘状）、Ⅳb级（微栓子信号呈淋浴状）和Ⅳc级（微栓子信号呈雨帘状）。
所有入选患者均接受TEE及右心声学造影检查。多切面观察房间隔及PFO的形态，结构特征，测量静息状态下PFO大小及长度，确定有无合并房间隔膨出瘤及其他解剖异常，并除外引起卒中的其他心原性因素，如左心耳血栓等。房间隔局限性瘤样凸入一侧心房或在两心房间摆动，膨出度>10 mm，基底直径>15 mm定义为房间隔膨出瘤。右心房内可见异常条索状强回声带，一端起源于下腔静脉前壁，一端游离于右心房内，随心动周期在右心房飘动，呈水草征则为欧式瓣。长隧道型PFO（原发隔与继发隔重叠长度>8 mm）、大PFO(直径>4 mm）、合并房间隔膨出瘤以及合并欧式瓣或希阿里网其中任意一种均为复杂型PFO。
4.PFO封堵术：
本研究术中采用的封堵器均为北京华医圣杰科技有限公司生产的PFO封堵器（Cardio-O-Fix）。Cardio-O-Fix类似美国圣犹达医疗用品公司的Amplatzer PFO封堵器，为镍钛合金丝编织的密集网状结构，由具有形状记忆功能的自膨特性双盘与连接双盘的直径3 mm的细腰部组成，伞盘中间填充聚酯纤维膜。Cardio-O-Fix分为对称性双盘的18/18 mm、25/25 mm、30/30 mm和右心房盘大于左心房盘的18/25 mm、25/35 mm 5种型号。
操作步骤：在局麻下穿刺患者右侧股静脉，送入5 F多功能导管行常规右心导管检查。将多功能导管经PFO置于左心房或左上肺静脉，并经导管送入直径0.035英寸（1英寸=2.54 cm），长260 cm的交换导丝置于左上肺静脉。选择型号适宜的PFO封堵器经9~10 F输送系统送至左心房，待完全打开左心房侧伞盘后，回撤封堵器至房间隔，使封堵器的细腰部完全卡于PFO内，打开右心房侧伞盘。在X线透视下及经胸超声心动图观察封堵器的位置及形态，并行牵拉试验确定封堵器位置合适后释放封堵器，撤出输送系统完成操作，以上全部操作在肝素化下进行。封堵器顺利置入并无院内严重不良事件则为封堵手术成功。
5.药物治疗：
封堵术后给予患者低分子肝素（那屈肝素钙）0.4~0.6 ml，每12 h 1次皮下注射，进行抗凝治疗。除了阿司匹林或氯吡格雷禁忌证或不耐受的患者，其余患者均接受口服阿司匹林100 mg/d 6个月和口服氯吡格雷75 mg/d 3个月的双联抗血小板治疗。
6.随访：
PFO封堵术后1、6和12个月门诊随访缺血性卒中复发事件以及其他不良事件，包括出血、新发心律失常等，此后每年1次电话随访。术后1、6个月进行TCD增强试验，检测有无残余分流（微栓子信号≥10个定义为中、大量残余RLS），并评价封堵效果（TCD增强试验微栓子信号数目<10个判定为有效封堵）。术后6个月行TEE及右心声学造影检查，检测封堵器位置和形态，封堵器有无血栓形成情况。术后6、12个月行24 h动态心电检查，确认是否有新发心房颤动。
7.统计学分析：
采用SPSS 20.0软件对试验数据进行统计学分析。正态分布的计量资料
±s表示，计数资料采用频数和百分数表示。
结果
1.入选患者的基线特征：
本研究最终入选不明原因卒中合并PFO患者60例，其中男性42例（70%），女性18例（30%），年龄24~68（47±11）岁，年龄<55岁者45例（75%），高血压、糖尿病、吸烟以及皮层梗死患者分别为20例（33%）、10例（17%）、25例（42%）以及20例（20/60, 33%），RoPE评分3~10（6±2）分，静息状态下PFO直径0.5~3.7（1.6±0.6）mm。入选患者中，复杂型PFO15例（25%），其中长隧道型10例（17%），合并房间隔瘤4例（7%），同时合并房间隔瘤和欧式瓣者1例（2%）。术前TCD增强试验证实中等量RLS者11例（18%）,大量RLS者48例（80%），其中Ⅳa级7例、Ⅳb级淋浴状5例、Ⅳc级雨帘状36例。
2.PFO封堵术治疗结果及其并发症：
所有入选患者均接受了PFO封堵术治疗，使用的封堵器型号分别为18/25 mm 44例（73%），25/25 mm 9例（15%），30/30 mm 3例（5%），25/35 mm 4例（7%）。术中经胸超声显示封堵器形态、位置良好，手术成功率为100%（60/60），并发症发生率为5%（3/60），其中股动静脉瘘1例、股动脉假性动脉瘤1例，均在术后1个月内自愈，封堵术过程中出现心房颤动1例，应用胺碘酮24 h内恢复窦性心律。围手术期无死亡、感染、出血、冠状动脉栓塞、封堵器移位和/或脱落以及心包填塞等并发症发生。
3.随访结果：
术后随访2~29个月（随访中位数为12个月），所有患者封堵器位置良好，未见封堵器移位，封堵器表面无血栓形成，毗邻心脏组织结构正常。仅1例患者卒中复发，该患者为男性，65岁，在封堵术后19个月再次发生脑梗死，脑梗死复发住院期间复查TCD增强试验为阴性，考虑与PFO无关。PFO封堵术后1个月，TCD增强试验结果示，中、大量残余RLS者12例（12/60，20%），有效封堵率为80%（48/60）。术后6个月，有45例（45/60,75%）患者完成TCD增强试验随访，中、大量残余RLS者4例（4/45，9%），有效封堵率为91%（41/45）。术后6个月随访时4例中、大量残余RLS患者中，1例合并房间隔膨出瘤，1例为大PFO，2例使用30/30 mm封堵器。随访期间无患者发生新发心房颤动。
讨论
本研究结果显示，采用Cardio-O-Fix进行封堵治疗对于不明原因卒中合并PFO的患者安全、有效，6个月有效封堵率达91%（41/45）。
PFO在不明原因卒中患者中的发生率超过60%，且可能使卒中复发风险增加3倍。预防卒中复发的策略是选择封堵PFO，还是药物治疗，曾有争议。过去的CLOSURE Ⅰ、PC以及RESPECT研究结果均未显示封堵PFO优于药物治疗。但在2017年9月发表的CLOSE、REDUCE以及RESPECT研究的长期随访结果表明，不明原因卒中合并PFO的患者行PFO封堵术可降低缺血性卒中复发风险，获益大于药物治疗。RESPECT长期随访进一步表明，缺血性卒中患者PFO封堵的远期预后获益较大。既往荟萃分析显示PFO封堵术，特别是使用Amplatzer PFO封堵器，可有效预防缺血性卒中的复发。纳入了4项随机对照研究（RESPECT、REDUCE、CLOSE和PC研究）的荟萃分析表明，PFO合并不明原因卒中的患者，经导管PFO封堵术可显著降低卒中复发的风险。本研究采用的是国产Cardio-O-Fix封堵器，在器材的结构和形状上与Amplatzer PFO封堵器相似，并已证实其封堵效能相同。
本研究结果验证了PFO封堵术成功率高、并发症发生率较低、操作安全、封堵效果良好，术后6个月的中-大量残余RLS占9%，有效封堵率为91%，稍低于RESPECT研究（93.5%）和CLOSE研究（93%）。据文献报道，PFO封堵术后1年的封堵率介于86%~94%，依赖于检测残余RLS的仪器设备，封堵器构造以及房间隔的解剖特点。在本研究中，PFO的解剖结构（大PFO、合并房间隔膨出瘤）以及选择尺寸过大的封堵器可能是引起残余RLS的主要原因。根据以往研究，随着封堵器的内皮化，残余分流亦会随之改善，PFO封堵术后需加强中远期残余RLS的随访观察。
我国缺血性卒中的年复发率约为14.7%，除了年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等危险因素外，颈动脉及主动脉弓动脉粥样硬化及斑块形成是缺血性卒中复发的重要危险因素，显著增加卒中复发风险。本研究随访期间，仅有1例患者在PFO封堵术后19个月缺血性卒中复发，TEE和TCD增强试验均提示完全封堵，未见残余分流，封堵器表面无血栓形成，心电监测未见心房颤动，但在颈动脉及主动脉弓检测出混合回声斑块，表明即使进行了安全有效的PFO封堵，如动脉粥样硬化不断进展也会导致缺血性卒中复发。
本研究PFO封堵术后没有新发心房颤动发生，可能与病例数偏少有关。文献报道，PFO封堵术后心房颤动的发生率为4%~7%，多发生于封堵术后30~45 d，CLOSURE Ⅰ研究（STARFlex封堵器）为5.7%，REDUCE研究（Helex和Cardioform封堵器）为6.6%，而使用Amplatzer PFO封堵器的PC和RESPECT研究中心房颤动的发生率分别为2.9%和3%。推测不同研究中新发心房颤动发生率不同可能与使用的封堵器不同有关。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究为真实世界的观察性研究，没有设立药物对照组，并且样本量小，随访时间偏短（随访中位数为12个月)，因此不能评价PFO封堵术与药物治疗降低缺血性卒中复发风险的优劣。其次，本研究仅使用了Cardio-O-Fix一种封堵器，代表不了其他封堵器对于残余分流以及缺血性卒中复发的预防效果，也难以比较Cardio-O-Fix封堵器与其他封堵器的优劣。
总之，本研究结果显示经导管PFO封堵术治疗不明原因卒中合并PFO安全、有效。谨慎选择适应证、规范操作程序、加强术后长期随访至关重要。
利益冲突利益冲突无
参考文献【略】
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