本期GIST月评检索了来自Pubmed 2017.05.27-2017.06.26的GIST相关文献，共17篇，其中中国学者发表GIST论文3篇，笔者终于以某篇论文第5作者身份蹭上榜，也算小有进步。
本期同时引荐2017年ASCO年会GIST内容两篇重量级报告，PERSIST-5与BLU-285研究。
本次文献检索得到了来自诺华医学部郭海军、辉瑞市场部范雯霏的大力帮助，特表感谢。本期月评虽然文献不多，但本着“朋友不用白不用”的原则，继续邀请四川大学华西医院胃肠外科张波教授、空军总医院胃肠外科顾国利教授、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员协助完成文献简述并做精彩点评！在此对几位好友深表感谢！
2017 ASCO GIST热点报告
1. PERSIST-5：伊马替尼5年辅助治疗中高度复发风险胃肠间质瘤的单臂研究
Chandrajit P. Raut.
Brigham and Women’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, USA
2017 ASCO Annul Meeting, Abstract 11009
本研究是一项单臂、II期、开放、多中心试验，共21个美国医学中心参加，评估伊马替尼400mg/天辅助治疗接受肿瘤切除术后的中高度复发风险胃肠间质瘤5年无复发生存率、总生存期与安全性。主要入组标准：kit阳性的原发GIST（任何原发部位），原发灶长径>2cm，且核分裂像≥5/50HPF，或非胃原发GIST，长径≥5cm；ECOG 0-1；最终入选68例受试者，中位随访时间55.7个月；高危GIST占74%，中危GIST占26%；外显子11突变占67%，PDGFRA突变占10%，野生型占14%；最终显示全部患者5年RFS90%，7例患者复发，其中外显子11突变1例，外显子9突变1例，D842V突变2例，PDGFRA 非D842V突变1例，野生型2例；5年OS率95%。
简评
PERSIST-5一直是GIST医生关注的重要研究之一，特别是在目前延长辅助治疗时间始终缺乏结论的时候，尽管这是个单臂研究，其结果并不能做出是否延长辅助治疗时间的结论，但其数据仍然有很多值得关注的地方。（1）该研究RFS数据明显好于既往的辅助治疗3年研究SSGVIII/AIO，与其入组部分中危患者有关；（2）虽缺乏对照组，但关键关注点在于服药3年之后的曲线变化，对比SSGVIII/AIO研究在3年停药后RFS曲线迅速下降，PERSIST-5研究在这个关键节点并未出现曲线明显下滑，说明延长辅助治疗时间可能有助于改善RFS；（3）既往争议较大的外显子9和野生型无法从辅助治疗获益的观点，PERSIST-5研究中，5年随访时，外显子9突变GIST与野生型GIST复发率均为16.7%，明显低于既往研究，提示这两类亚组辅助治疗是否完全无效还有待证实；（4）5年是否足够？由于随访时间上不足，还无法评估5年停药后曲线是否出现明显下降趋势；（5）中国FAITH研究（3年 vs 5年）即将启动，敬请关注。
2. BLU285在GIST中的治疗价值
Michael Heinrich.
OregonHealth & Sciences University, USA
2017 ASCO Annul Meeting, Abstract 11011
BLU-285，kit与PDGFRA基因的高度选择性抑制剂，在体外研究中对伊马替尼耐药的外显子13、14、17均具有强烈的抑制作用；在一项I期临床研究中，BLU-285治疗D842V突变GIST与伊马替尼耐药GIST，在全部可评估病例中，D842V突变GIST均获得了肿瘤退缩，依据RECIST标准，PR率60%，依据Chio标准，PR率100%；在多线耐药GIST中，依据RECIST标准，DCR率56%，依据Chio标准，PR率32%；不良反应多为1-2度。
简评
在月评Jan里，笔者曾转述了一篇关于BLU-285的新闻通讯稿，其中提到了BLU-285在I期研究中的神奇数据，本次会议更新的数据更显神奇，D842V这个顽固性耐药的GIST亚组，居然在BLU-285面前全面溃败，看来不是敌人厉害，而是以前没有找到答案的钥匙；期待BLU-285的II期临床研究尽快开始，期待能有更好的数据以再次开启审批的绿色通道，为D842V突变患者提供最佳的治疗药物。
GIST重量级
1. Wnt/β-catenin信号通路参与了GIST恶性进展并有望成为治疗靶点
Shan Zeng, Adrian M. Seifert, Jennifer Q. Zhang, Michael J. Cavnar, Teresa S. Kim, Vinod P. Balachandran, Juan A. Santamaria-Barria, Noah A. Cohen, Michael J. Beckman, Benjamin Medina, Ferdinand Rossi, Megan H. Crawley, Jennifer K. Loo, Joanna H. Maltbaek, Peter Besmer, Cristina R. Antonescu, and Ronald P. DeMatteo.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Mol Cancer Ther, Published Online First June 13, 2017.
该研究从患者组织标本、体外细胞系与PDX模型入手，发现GIST患者中存在Wnt/β-catenin信号通路激活现象，尤其在转移或耐药患者中该现象更加明显，说明Wnt/β-catenin信号通路参与了GIST的恶性进展。基于该发现，作者在体外细胞和动物模型中，运用Wnt/β-catenin通路激活剂或抑制剂可以很好的调控该通路中关键分子的表达，并进一步证实靶向Wnt/β-catenin通路抑制剂单药或联合imatinib对GIST具有很好的抗瘤作用。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员）
在众多的GIST文献中，这是为数不多的不围绕KIT/PDGFRA转的文献之一，但研究并未脱离目前精准治疗的范畴。Wnt/β-catenin信号通路是大家较熟悉的干细胞相关信号通路，在GIST中的相关研究的确很少，作者在外细胞和动物模型中发现靶向Wnt/β-catenin通路抑制剂在GIST中的潜在应用价值。作者发现不管是在未接受imatinib治疗PDX还是imatinib耐药PDX中靶向Wnt/β-catenin通路治疗均有较好的抑瘤作用，虽然作者并未对适宜群体进行深入的分层分析，我们知道，不管靶向Wnt/β-catenin通路治疗的抑瘤性多强大，起码在目前尚无法撼动imatinib在KIT突变患者中的一线治疗地位，但该研究结果对于imatinib原发或继发耐药的患者不失是好的选择。该研究得到这样的结果也算在意料之中，不过该研究中的一句话“we have not been able to generate any primary, untreated PDXs thus far”多少安慰了我们最近几天的小失落，付出很大努力要建立PDX模型，结果缺不尽如人意。
龙在江湖
1. 磁共振扩散成像非高斯FROC模型预测GIST舒尼替尼短期疗效的可行性研究
Tang L, Sui Y, Zhong Z, Damen FC, Li J, Shen L, Sun Y, Zhou XJ.
Department of Radiology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laborator of Carcinogenesis and Translational Research, China.
Magn Reson Med. 2017 Jun 22.
15例服用舒尼替尼治疗的GIST患者入组研究。所有患者于治疗前及疗后2周和3个月接受多b值DWI（b= 01, 201, 501, 1001,3002, 5002, 8002, 10004, 15004, 20006, 30008 s/mm2）检查。以3个月肿瘤体积退缩率为指标，结合Choi标准将全部患者分为治疗有效（GoodR）和反应不良（PoorR）两组。构建FROC微分模型，分别计算提取疗前和疗后两周肿瘤的D值、β值及µ值。计算各参数值的早期变化率Δ%。ROC曲线比较评价Δ%D值及联合疗前β值和Δ%D值预测疗效的效能。共计42枚治疗有效病灶和32枚反应不良病灶纳入研究。两组间肿瘤的疗前β值(GoodR 0.67 vs. PoorR 0.74, P=0.011)和疗后两周Δ%D值 (GoodR 45.7% vs. PoorR 12.4%, P=0.001)差异均存在统计学意义。疗后两周Δ%D值预测疗效的效能优于Δ%LD (AUC=0.725 vs. 0.580)。结合疗前β值及疗后两周Δ%D值后预测效能进一步提高(AUC=0.843)，预测准确率75.7%。本研究初步验证了磁共振扩散加权非高斯FROC模型在GIST舒尼替尼短期疗效预测的潜力。
简评
首先声明，这次作者中的Li J可真是笔者本人啊！尽管排位靠后，但是相信距离简评自己的文章真的不远了！否则没脸再写了！
唐磊教授的研究利用MRI DWI相关参数（具体我也不懂）在舒尼替尼短期治疗前后的改变来预测治疗疗效，该文章具有很强的临床实用价值，由于舒尼替尼二线治疗具有65%的肿瘤控制率，但依据RECIST标准获得的肿瘤缓解率不足10%，极大限制了舒尼替尼真实的治疗获益体现，利用影像学参数准确评估TKI的疗效在Chio标准中以得到反映，但Chio标准中依据CT的检查手段由于存在患者射线摄入的问题，很难在药物治疗早期多次进行，而MRI恰恰在此具有优势，因此利用MRI DWI技术早期评估舒尼替尼疗效有助于临床医生在临床实践中更好地把握药物的使用，也可为患者提供早期评效依据，决定是否继续舒尼替尼治疗，避免对无效患者的经济浪费。当然，本研究的评估更多在影像学领域内，临床医生难免觉得存在专业的隔阂，后期笔者与唐磊教授拟进行的更加倾向于临床医生评估的MRI DWI预测研究，相信会为医生和患者提供更好的实用性。不过至于新研究统计和发表的时间嘛？再等等啊！近期中国国际形势严峻，笔者操心的事太多了！
2. 液相色谱-串联质谱法（(LC- MS/MS)）对人血浆中伊马替尼及其主要代谢产物 N-脱甲基化伊马替尼（NDI）的测定及其在胃肠间质瘤患者治疗药物监测（TDM）中的应用
Zhuang W, Qiu HB, Chen XM, et al.
Institute of Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-Sen University, China
Biomed Chromatogr. 2017 Jun 16.
目的：改进并验证基于LC- MS/MS对人血浆中伊马替尼及其主要代谢产物N-脱甲基化伊马替尼（NDI）的定量测定这一更稳定、更省时的方法。
方法：通过Waters XTerra RP18(50mm×2.1 mm i.d., 3.5 μm)色谱柱进行分析物分离，以甲醇/乙腈/水(体积比65:20:15)及0.05%甲酸为流动相，流速0.2 ml/min。Quattro microTM质谱仪采用电喷雾正离子模式离子化、多反应监测模式，监测离子对分别为m/z 494.0→ 394.0 for Imatinib, m/z479.6 → 394.0 for NDI and m/z 488.2 → 394.0 for IS.
结果：IM及NDI在0.01–10 μg/mL内均具有良好的线性关系，日内与日间精密度(相对标准偏差( RSD)) 均小于15%，准确度（相对误差RE）在±15%之间，最低检测限为10 ng/mL.
结论：本方法具有快速、灵敏度及特异度高等特点，并成功应用于接受IM治疗的GIST患者。
简评（四川大学华西医院胃肠外科张波教授）
伊马替尼在体内的代谢依赖肝脏 CYP3A4 酶（P450 超家族成员），并受多种因素的影响，诸如血清白蛋白浓度、白细胞水平、血红蛋白水平、肌酐清除率等，这些均与血药浓度水平相关。
Demetri 等人的研究发现，伊马替尼血药浓度的水平与GIST患者预后相关，血药浓度低于1100ng/ml的患者，其疾病控制水平明显低于血药浓度高于 1100ng/ml；另外一项研究也发现：血药浓度>1000ng/mL能够明显提高 GIST 患者的治疗获益率。然而，伊马替尼血药浓度在不同 GIST 患者中存在很大的变异，既有血药浓度不足，也有血药浓度过高导致不良反应的情况，合理的血药浓度监测策略以及基于监测的个体化药物治疗方案可能使患者获益。
目前，越来越多的GIST研究团队开始尝试建立血药浓度标准曲线，监测患者药物浓度水平，中山大学团队将他们这方面的研究工作进行了总结和发表，曾在ASCO会议上也做了展示，并深受好评，期待他们未来有更惊艳的成果问世。
3. 腹腔镜手术对比开放手术治疗小肠间质瘤的文献回顾与meta分析.
Chen K, Zhang B, Liang YL, et al.
Department of General Surgery, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, China
Chin Med J(Engl). 2017 Jul 5; 130(13):1595-1603.
作者检索了2016年12月之前在Web of Science, Cochrane Library, Embase, andPubMed 数据库中关于腹腔镜手术对比传统开腹手术治疗小肠GIST的回顾性与前瞻性对照研究，比较手术时间、出血量、进食时间、住院日、并发症与死亡率及长期生存等指标。结果共入选包含391例患者的6项研究，显示，对比开腹手术，腹腔镜手术具有更短的手术时间、更少的术中出血量、更早的术后进食时间、更短的住院日（P<0.05），同时降低整体手术并发症（HR 0.56，P=0.04），两组患者在肿瘤复发与长期生存方面未见统计学差异。
简评
这篇文献笔者检索晚了，否则会交给张波或顾国利两位外科教授点评会更加适合。与既往腔镜手术研究集中于胃GIST不同，这项研究重点比较了两种手术方式在小肠GIST中的核心数据的差异，最终结果与预期类似，在安全性指标与快速康复指标方面，腔镜手术占优，生存指标无差异；由于不同患者的实际情况是决定术式选择的关键因素，因此笔者比价关心纳入研究中患者肿瘤特征的分析，比如部位、大小等数据，但遗憾文中未对这些特征进行收集与分析，略显遗憾。
百家争鸣
1. 热休克蛋白90抑制剂geldanamycin通过对自噬通路的抑制降低舒尼替尼对心肌细胞的毒性。
Kimura T, Uesugi M, Takase K, et al.
Department of Genomics-Based Drug Discovery, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba , Japan
Toxicol Appl Pharmacol. 2017 Jun 14. pii:S004-008X(17) 30271-5.
检测热休克蛋白90（Hsp 90）抑制剂在舒尼替尼诱导的心肌毒性的作用，首先发现Hsp90抑制剂geldanamycin与其他Hsp90抑制剂(tanespimycin,ganetespib, or BIIB021)在兔H9c2细胞中均可降低舒尼替尼诱导的心肌毒性，随后检测发现舒尼替尼引发心肌毒性的机制是通过诱导H9c2细胞自噬实现，先期给予geldanamycin可抑制自噬的发生，药理学评估发现geldanamycin可通过干扰自噬降低舒尼替尼心肌毒性；此外，证实geldanamycin降低舒尼替尼产生的细胞毒作用可诱导多功能干细胞衍生心肌细胞。作者建议开展热休克蛋白90抑制剂与舒尼替尼的联合或序贯使用的研究。
简评
本研究非常严谨，一看就知道又是日本学者的报道，但是临床实用性不是很强，因为，无论注册研究还是临床实践，舒尼替尼诱发的心肌毒性还是比较少见的，或者说比较轻微，并未能影响患者的生活质量与临床治疗，因此本研究临床价值相对较小；此外，热休克蛋白90抑制剂其实进行过治疗耐药GIST的临床研究的，但发现单药效果不佳，与舒尼替尼联合使用在克服耐药方面其实更加值得期待。
2. 超声内镜联合组织标本活检可精确诊断胃肠道梭形细胞肿瘤（SCN）的分型
Sandhu DS, Holm AN, El-Abiad R, et al.
Department of Gastroenterology and Hepatology, University of Iowa Hospital and Clinics, USA.
Endosc Ultrasound. 2017 May-Jun;6(3):174-180.
研究回顾性分析了133例超声内镜下疑似梭形细胞肿瘤并获得活检组织的病例，其中61.6%来自于胃，19.2%来自食管，病灶平均长径26.5±16.9mm，最终88.7%病理诊断梭形细胞肿瘤，11.3%非梭形细胞肿瘤，109例完成了免疫组化诊断，发现GIST64例，平滑肌瘤39例，神经鞘瘤6例，83例通过EUS引导下粗针穿刺活检获得组织标本，13例通过细针穿刺获得，10例粘膜切除，3例为钳取活检。作者认为EUS联合内镜下活检可准确诊断粘膜下梭形细胞肿瘤的亚组分型，对经验丰富的医生，EUS-TruCut needle因具有很高的成功率而推荐。
简评
几乎每期月评都能查到关于超声内镜用于粘膜下肿物诊断的研究文章，显示粘膜下肿物的诊断依旧缺乏敏感性与特异性更高的检查手段，从既往多篇文献分析，EUS诊断敏感性可接受，但特异性仍不足，无论从肿物形态还是回声状况，均无法精准鉴别不同粘膜下肿物，最终鉴别仍仅能依靠活检，未见到关键性的突破，因此准确性与特异性均较高的粘膜下肿物无创性诊断依旧需要时日，目前可能更期待创伤较小的活检方法协助诊断；文章推荐了作者认为的最佳活检方法，笔者犹豫了一下还是转述了，万一哪天有人给我寄来广告费呢？
3. 超声内镜与超声内镜下针吸活检（FNA）在内镜活检阴性胃肠道疾病的应用价值
Okasha HH, Naguib M, El Nady M, et al.
Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Cairo University, Egypt.
Endosc Ultrasound. 2017May-Jun;6(3):156-161.
研究评估超声内镜与针吸活检在内镜活检阴性的胃肠疾病中的应用，共纳入109例患者，57.8%证实为恶性疾病，其中15例经FNA与切除活检病理诊断为高危GIST，42.2%为良性疾病，其中21例为非高危GIST，超声内镜敏感度为96.8%，特异性为89.1%，阳性预测率为92.4%，阴性预测率95.3%，EUS-FNA四项指标分别为87.3%、100%、100%、85.2%。
简评
这是近期第二篇来自埃及的研究，总体来说没有太多的亮点，单纯从病变的检出率来说敏感性特异性均很好，但目前的难点不是检出率，在于鉴别诊断，文中并未提及不同EUS表现与最终病理诊断的符合情况；实话实说，在依靠仪器进行诊断的领域，科研的进步更多依靠开发新的检查设备来获得突破。其实在这方面我们和埃及还是很相似的，和别人差距依旧很大。
4. 外科治疗GIST的技术成就和短期效果：三中心经验总结
Gluzman MI, Kashchenko VA, Karachun AM, et al.
Federal State-Funded Budgetary Public Health Facility L.G.Sokolov’ Hospital N 122 of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia;.
Transl Gastroenterol Hepatol 2017;2:56. doi:10.21037/tgh.2017.05.04.
GIST约占胃肠道肉瘤的80%，对于局灶性病灶而言，手术切除是治疗的金标准，根治性切除在临床被广泛接受。由于淋巴结清扫并不常规推荐，所以微创治疗也引起了临床的特殊兴趣。由此，作者对116例接受不同外科治疗方法的局灶性GIST的短期疗效进行调查研究。116例GIST中肿瘤位于胃部87例(75%)、小肠26例(22.4%)、胃肠道外3例(2.6%)。这些病例被施以四种不同术式：开放手术48例、腹腔镜手术40例、内镜下切除22例、混合术式6例。患者的一般情况、肿瘤临床表现、手术情况（手术时长、术中出血量、R0切除率、肿瘤破碎率）、术后并发症、住院时间等资料被回顾性研究。结果显示：所有肿瘤均获得R0切除，术中未发生肿瘤破损，GIST平均大小：开放手术9.1±2.0（2~35）cm、腹腔镜手术4.9±0.8（1.5~15）cm、混合术式3.5±0.8（2~4.5）cm、内镜下切除2.3±0.3（0.4~3.5）cm。术中出血量：开放手术369.7±209.5（0~4,000）ml、腹腔镜手术63.9±16.0（0~150）ml、混合术式96.7±44.3（50~200）ml、内镜下切除33.3±11.0（0~150）ml。手术时间：开放手术160±20.4（50~310）min、腹腔镜手术104.7±12.7（50~185）min、混合术式176.7±44.0（110~260）min、内镜下切除89.8±15.5（25~190）min。手术并发症：开放手术5例（10.4%）、腹腔镜手术3例（7.5%）、混合术式0%、内镜下切除3例（13.6%）。平均住院日：开放手术13.8±2.2（7~52）天、腹腔镜手术11.4±2.2（4~21）天、混合术式11±3.2（7~15）天、内镜下切除11.9±2.1（5~22）天。无术后死亡病例。作者认为GIST的临床治疗方式多种多样，不同术式选择的主要依据是肿瘤的大小、部位、生长类型和被覆黏膜状态。然而，由于GIST相对少见且病理异质性明显，对于特殊的GIST病例仍需个体化治疗。腹腔镜手术和内镜下切除对于胃GIST切除是安全可行的，而且具有手术时间短、出血量少、并发症低的优点。直接结果表明，所有干预措施都应在确保没有死亡率或严重并发症的情况下进行。
简评（空军总医院胃肠外科顾国利教授）
由于局灶性GIST一般仅需R0切除，不需根治性的淋巴结清扫。所以，这就给腹腔镜、内镜下切除等微创技术用于GIST的临床治疗提供了非常好的适用条件。本研究中作者总结了三个中心共116例GIST采用不同外科治疗方式的短期疗效，结果显示：腹腔镜、内镜下切除、混合术式等微创技术用于GIST的临床治疗是安全可行的。但是，由于GIST肿瘤部位分布广泛、病理异质性强；所以，具体到每个GIST病例而言，临床上多采用个性化治疗，选择何种具体术式还是应该根据肿瘤的具体部位、大小、生长类型、被覆黏膜状态等因素来综合判定。本研究样本量较少，仍需多中心随机对照研究才能进一步验证各种手术方式治疗GIST的优劣。不管采取何种手术方式，肿瘤治疗中的无菌、无瘤原则都是应该遵守的基本底线。
5. Olaratumab，一种抗PDGFRα单克隆抗体在进展期或转移性恶性肿瘤中的药代动力学模型.
Mo G, Baldwin JR, Luffer-Atlas D, et al.
Eli Lilly and Company, USA.
Clin Pharmacokinet. 2017Jun 15.
在一项II期的多柔比星±Olaratumab治疗转移性软组织肉瘤的研究中证实可延长PFS与OS，本研究中分析olaratumab在恶性肿瘤患者中的药代动力学特征。研究利用四个II期临床研究（NSCLC、STS、GIST）中olaratumb 15或20mg/kg单药或联合治疗的数据，检测olaratumab的血浆浓度及利用非线性混合效应建模技术分析PK数据。结果显示olaratumab可采用二室模型描述，患者体重对清除率与中央室分布容积具有明显影响，而肿瘤大小仅对清除率产生影响，少数患者出现抗药物抗体，但抗药物抗体未对alaratumab的清除率与PK产生影响；在olaratumab单药与联合治疗组中，未见PK的明显差异。结论认为olaratumab未受到免疫制剂或化疗药物的影响。
简评
Oalaratumab 一定会在未来的几年中受到重视，特别是在软组织肉瘤与GIST中，月评第三期中介绍了其在PDGFRA D842V突变GIST中具有比较好的疗效，今后有可能成为与BLU-285共同治疗PDGFRA突变GIST的主力药物。本研究结果显示无论免疫制剂或化疗药物均未影响其药代动力学参数，为后续药物的联合治疗奠定了基础。
不过，关于PK的研究读起来异常困难，很多专业术语不知如何翻译，好吧，我承认自己使用多次百度翻译，汗颜！
6. Kit基因二次突变在犬肥大细胞肿瘤中的鉴定
Nakano Y, Kobayashi M, Bonkobara M, et al.
Japan Small Animal Cancer Center, Japan.
Vet Immunol Immunopathol. 2017Jun;188:84-88.
作者研究分析伊马替尼继发耐药的可能发生部位，通过对携带kit基因外显子11c.1663-1671del缺失突变的肥大细胞肿瘤的犬分析，伊马替尼治疗该犬肥大细胞肿瘤下颌转移有效，后期出现进展，取进展肿瘤标本检测，发现kit基因外显子14的c.2006C > T继发突变，导致苏氨酸在ATP结合区，也是伊马替尼主要结合区的669位点取代异亮氨酸；携带c.1663-1671del的kit突变基因可发生独立于配体依赖的可被伊马替尼抑制的自身磷酸化，显示其为功能性突变；同时转染c.1663-1671del与c.2006C> T突变，发现同样可发生独立于配体的磷酸化，但无法被伊马替尼抑制，作者认为这种耐药的突变发生于犬肥大细胞肿瘤中。
简评
一篇很有意思的研究，在犬肥大细胞肿瘤中发现耐药kit突变基因的出现并发生伊马替尼继发耐药，对破解伊马替尼耐药机制并寻找新的治疗方法具有很重要的借鉴意义；当然，该机制与人GIST耐药是否有共通的地方还有待于进一步验证。
无论如何，在伊马替尼耐药的问题方面，狗狗又走在人类的前面了，给宠物看病比人贵看来是有道理的！忽然想起来大四学习外科操作第一次在狗身上实践手术方法时，我们组的第一只狗，还没开刀，就被我们组的谁谁谁直接给麻醉死了！当时谁负责麻醉来着？
7. 27例食管间质瘤的临床病理与分子特征分析
Kang G, Kang Y, Kim KH, et al.
Department of Pathology, Sanggye PaikHospital, Inje University, Korea.
Histopathology. 2017 Jun 23.
研究通过27例食管间质瘤的临床病理及分子分型，分析该类亚组的特征，检测Kit基因外显子9、11、13、17与PDGFRA外显子12、14与18，BRAF基因外显子15；27例患者中，CD117阳性率92%，CD34同时阳性率47%，71%患者合并kit基因外显子11突变，1例外显子13突变，24%野生型，其中一例野生型GIST合并BRAFV600E突变，20例患者中位随访96.5个月，2例患者初诊是合并远处转移，7例术后发展为原位复发或远处转移，肿瘤长径≥ 10 cm、核分裂像>5/5 mm2、包括557-558缺失的外显子11缺失突变、阳性切缘与复发转移相关，Kit基因分型与胃GIST相似。
简评
本研究与月评Apr中来自法国关于食管GIST临床病理特征相似，即，未发现食管GIST区别于其他GIST的临床病理特征或分子特征，总体治疗模式与复发模式也是相似的。相对于上述两篇来自国外研究，国内西京医院丰帆教授的食管GIST系列分析显示出一些更有价值的信息，在此复习一下：食管GIST预后差于胃GIST，除了肿瘤大小，其它临床病理与分子特征与DFS未见相关性。
文献综述
1. 胃肠间质瘤的新发现
Schaefer IM, Mariño-EnríquezA, Fletcher JA.
Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, USA.
Adv Anat Pathol. 2017 Jun 19.
该综述从病理学的角度系统回顾了GIST的发病机制与可能的耐药相关机制，特别回顾了ETV1是是卡哈尔细胞的重要调节因子，同时，KI在GIST信号传导中通过RAS/RAF/MEK通路在蛋白水平稳定ETV1，促进GIST的发生；Kit抑制剂或MEK/MAPK抑制剂导致ETV1下调，并使得GIST出现生长捕获，这些数据使得针对RAS/RAF/MEK通路抑制可能成为GIST治疗方向之一。MAX基因失活可能是GIST发生的早期事件，而抗肌萎缩蛋白失活可能促进GIST浸润与转移；作者同时对PI3K/AKT/mTOR通路、GIST危险度分级与TKI治疗进行了回顾。
简评
来自GIST病理学界大咖Flecher教授的综述一定是精品，文章是从病理学角度去进行回顾GIST的发病机制，特别是对一些最新研究数据包括ETV1、MAX、抗肌萎缩蛋白等进行机制上的描述，特别是GIST发展过程中的基因突变事件，比如上图，以前真的没有见到过，不过非常推荐去读一下全文。
经典个案
1. 腹腔镜十二指肠部分切除术治疗十二指肠降段间质瘤：一例病例报告
Umemoto K, Nakanishi Y, Murakawa K, et al.
Department of Surgery, Obihiro KoseiGeneral Hospital, Japan.
Asian J Endosc Surg. 2017 Jun 9.
十二指肠间质瘤比较少见，位于十二指肠降段毗邻Vater乳头的良性肿瘤、癌前病变或潜在恶性的肿瘤有时会采用胰十二指肠切除术。本文报道了一例腹腔镜十二指肠节段切除治疗十二指肠降段间质瘤的病例，手术步骤如下：1.分离十二指肠降段与胰头；2.术中内镜确认乳头保留完好后，使用线性缝合器切断十二指肠；3.采用十二指肠-空肠侧侧吻合重建消化道。与胰十二指肠切除术相比，腹腔镜十二指肠节段切除有创伤小及保留器官功能的优势，对未浸润到十二指肠壁外的良性肿瘤或低度恶性肿瘤可以采用。
简评（四川大学华西医院胃肠外科张波教授）
由于胰头与十二指肠在解剖上的紧密相连和共同的血运，单独切除胰头而又保留十二指肠非常困难，既往只能实施创伤很大的胰十二指肠切除术。保留十二指肠胰头切除术最早由德国外科学家Beger于1972年报道，该手术完整分离出十二指肠和胰头，仅切除病变的胰头，保留了胃十二指肠及胆道的正常通路，现在在临床应用越来越多。本手术中，术者利用这一技巧，在腹腔镜下仔细分离开十二指肠和胰头，完整切除了病变部分十二指肠，重建了消化道，明显减少了手术创伤，并保留了胰腺功能，值得大家学习和借鉴。
2. 一例胃肠间质瘤内镜粘膜下切除后胃十二指肠套叠
Yamauchi K, Iwamuro M, Ishii E, et al.
Department of Gastroenterology and Hepatology, Okayama University Graduate School of Medicine, Japan.
Intern Med. 2017;56(12):1515-1519.
95岁女性，主诉腹痛伴黑便就诊，10年前诊断胃粘膜下肿物，未特殊治疗，本次体检发现贫血貌及上腹部压痛，HB81g/l，腹部CT提示胃粘膜下肿物侵及十二指肠，胃镜检查发现病灶位于胃体与胃窦，长径40mm，表面溃疡伴出血，超声胃镜提示病灶源于粘膜下层，较10年前相比略增大，同时肿物狭长形态、易活动等特征提示肿物来源于粘膜下层并非固有肌层。建议开腹手术但患者拒绝，遂施行ESD完整切除肿物，术后病理：梭形细胞肿瘤，CD117 、CD34 ，诊断为低度恶性GIST（未报核分裂像），术后复查腹腔内少量游离气体，疑似微小穿孔，保守治疗。患者术后55个月死亡，期间无肿瘤复发。
简评
胃十二指肠套叠，临床较少见，笔者仅见过一例小肠GIST发生套叠，估计外科医生遇到类似病例会较多。该病例发生套叠可能与GIST位于胃体胃窦有关，而常见源于胃底GIST理论上很难发生类似并发症；该例低危GIST，接受内镜下切除，一是因为患者高龄，二是由于病灶位于粘膜下层，曾设想如果是来源于固有肌层的病变如何选择，活血也只能选择内镜下切除，不过切除结局可能不及本例。其实随着内镜技术的发展，手术切除胃GIST已经在很多有经验的中心开展，该例病例即来自代表最高消化内镜水平的日本，如何把握适应症依旧需要谨慎。
3. 一例胃间质瘤接受内镜经粘膜下隧道肿瘤切除术
Azzolini F, Cecinato P, Froio E, et al.
Unit of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Arcispedale Santa Maria Nuova IRCCS, Italy.
Endoscopy. 2017 Jun14.
64岁男性，超声内镜发现肿瘤长径20mm，源于固有肌层，给予造影剂后显示连续强化，FNA后病理显示梭形细胞肿瘤，CD117 、CD34 ，诊断GIST。施行内镜经粘膜下隧道切除术（STER），通过粘膜层的纵切口建立粘膜下隧道，到达肿瘤后，将肿瘤仔细从胃壁剥离并切除，用夹子封闭粘膜缺损部位，完成手术，用时150分钟。术后病理提示低危GIST，随访一年未见复发与残留病灶。
简评
之前多次转发内镜切除小GIST的病例，也明确过笔者的观点：原则上不推荐，但是在有经验的中心，可保证完整切除情况下，特别是做全层切除，可考虑；特别是对一些不适合手术切除的高龄患者，但是不能随意推广到缺乏经验的中心，并扩大适应症。
4. 一例广泛转移性直肠GIST
Puckett Y, Aryaie A.
Department of Surgery, Texas Tech University Health Sciences Center, USA
Int J Surg Case Rep. 2017 Jun 1;37:4-9.
57岁男性，发现直肠肿物，血色素正常，近2月食欲减退、便秘伴体重下降22磅，近期上腹痛放射至右上腹与左上腹，体检发现距离肛门6cm处9-12点位肿物，腹部可及包块，CT提示肝脏多发转移，直肠3.6-6.0cm肿物伴两枚肿大淋巴结，同时发现肺内一枚小结节，直肠镜活检病理为梭形细胞伴局部上皮样细胞肿瘤，免疫组化CD117 、CD34 ，核分裂像8.3/50HPF，诊断GIST。接受姑息化疗2周后因腹痛急诊入院，诊断直肠穿孔，患者拒绝手术并因无法根治拒绝侵入性检查，2周后去世，未接受过伊马替尼治疗。
简评
这个病例临床较为常见，本身没有需要讨论的内容，估计所有人都会无法理解患者为什么没有接受伊马替尼的治疗？从诊断到去世仅仅4周，太可惜了！正规治疗至少能有4-5年的生存，看了一下国家发现是美国啊！借此批评一下万恶的资本主义吧！
不过患者诊断2周后即出现直肠穿孔，因影像资料给的不全，笔者经验，治疗前预计穿孔或大出血风险较高的患者，伊马替尼初始治疗最好降低剂量，避免因疗效过好引起肿瘤坏死导致穿孔。
5. 原发肝脏的胃肠间质瘤诊断、预后与治疗观点
Joyon N, Dumortier J, Aline-Fardin A, et al.
Département deBiologie et Pathologie Médicales, Gustave-Roussy Cancer Campus, France.
Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017 Jun 20.pii: S2210-7401(17)30141-9.
病例一：56岁男性，因腹痛于1986年2月就诊，CT提示肝右叶（S7、S8）长径10cm富血供肿物，经皮穿刺活检病理诊断梭形细胞肿瘤，给予碘油栓塞，一年后发现肝左叶病灶，行肝移植术，肝脏标本见肝右叶病灶及肝左叶两枚结节，左叶结节病理提示梭形细胞肿瘤，核分裂像8/50HPF，CK-，Desmin-，S100-，诊断原发性肝脏平滑肌肉瘤；肝移植后12年，CT检查发现腹部9cm肿物，侵及皮下、腹壁、肝右叶与膈肌，肿瘤似乎位于原穿刺路线上，重新评估原肿瘤病理，发现CD117 、CD34 ，最终诊断GIST，未见肝外原发证据，2001年4月给予伊马替尼治疗，病灶稳定5年，因终末期肾病死亡，初诊后生存22年，肝移植后生存21年，复发后生存9年。
病例二：59岁女性，因腹痛伴体重下降就诊，肿瘤标志物正常，CT发现腹腔23cm肿物，与肝脏关系密切，周围血供丰富，中心坏死，多次活检病理均为坏死组织，最终肝脏与肿瘤交界处组织活检发现上皮细胞混合梭形细胞，核分裂像42/50HPF，CD117强阳性，DOG-1强阳性，CK-，Ki67 30% ，基因检测提示外显子11缺失突变（del 557-558），患者拒绝手术，接受伊马替尼术前治疗，6个月后肿瘤退缩<10%，继续伊马替尼治疗，病情稳定18个月。
简评
原发于肝脏的GIST非常罕见，文献仅报道过20余例，其中中国文献报道10例，凸显中国患者数量的优势。迄今为止，尚未发现原发性肝GIST区别于胃肠道来源GIST的特异性标记，当然文献报道病例也无法排除原发灶较小而未能发现的可能性。对于治疗选择，手术仍应是局限性GIST首选治疗，无法手术切除的肝GIST推荐药物治疗，值得关注的是肝动脉栓塞技术的应用，文献报道尚未明确提出肝GIST的血供来源于肝动脉还是门脉，这对于TACE的应用至关重要；笔者所在中心开展过较多GIST肝转移的TACE治疗，发现部分肝转移为肝动脉供血，栓塞效果较好。如果确认为肝动脉供血，那么TACE与药物治疗哪个应作为第一选择是肝脏原发GIST面临的问题，肝动脉的栓塞联合TKI的经门脉入肝可能是更好的选择。
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