IDEA国际协作组研究是一项前瞻性的Ⅲ期汇总分析研究，其包括6项研究，旨在探索对于Ⅲ期和高危Ⅱ期的结肠癌患者，双重辅助化疗的持续时间是否可以从6个月减少到3个月。近期，英国南安普顿大学医院的Timothy J. Iveson及其同事在J Clin Oncol上发表IDEA研究最新的数据，结果提示，3个月的卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）可能是一些高危Ⅱ期结肠癌患者的治疗选择[1]。
奥沙利铂加氟尿嘧啶已被证明可以提高结肠癌患者辅助化疗的疗效[2-4]。最初的两项研究包括了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者：MOSAIC研究中，40%的患者处于Ⅱ期，而在NSABP CO-07研究中，28%的患者处于Ⅱ期[2,3]。基于这些研究，使用FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）或CAPOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）进行6个月的辅助治疗成为Ⅲ期结肠癌的标准治疗方案。然而，人们已经认识到奥沙利铂可导致显著的累积和持久性的神经毒性，因此，人们开展了前瞻性Ⅲ期IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy）国际协作组研究，该研究包括了在全球11个国家平行开展的6个研究，旨在探索对于Ⅲ期和高危Ⅱ期的结肠癌患者，辅助化疗的持续时间是否可以从6个月缩短到3个月，以减少毒性而不影响疗效。之前针对Ⅲ期结肠癌的研究结果已经发表[5]。
近来，对高危Ⅱ期对肠癌患者的辅助化疗已经改变，通常给予单药氟尿嘧啶。对于Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者，虽然加入奥沙利铂改善无病生存期（DFS）的风险比（HR）相似[2]，但对于高危Ⅱ期结肠癌，在氟尿嘧啶基础上加入奥沙利铂并没有改善患者的总生存（OS）[6]。IDEA国际协作组研究的6项研究中，有4项研究纳入了Ⅱ期疾病高危患者。本文对IDEA合作的4项研究中高危Ⅱ期肠癌患者的数据进行了汇总分析。
分析共包括3273例高危Ⅱ期肠癌患者。根据医生或患者的选择，这些患者接受了FOLFOX方案（38%的患者）或CAPOX（62%的患者），并随机分配进行3个月或6个月的治疗。主要终点为无病生存期（DFS），如果分层Cox模型估计的DFS风险比（HR）（ 3个月 vs. 6个月）的双侧80％CI低于1.2，则结果满足非劣效性（NI）。为达80%的效力，共需要542例DFS事件来判定NI。
图1. Consort流程图 （引自发表文章）
疗效结果
- 5年DFS数据
mITT研究人群中DFS的Kaplan-Meier图如图2所示。共观察到553个DFS事件，超过了达到80%的效力所需的542个DFS事件。在高危Ⅱ期肠癌患者中，3个月治疗组的5年DFS为80.7%，6个月治疗组的5年DFS为83.9%（HR=1.17，80%CI：1.05~1.31）。
图2. 对mITT研究人群DFS的Kaplan-Meier估计 （引自发表文章）
研究整体上没有显示出3个月方案的非劣效性（P=0.39），但在这里我们看到了与Ⅲ期肠癌相同的治疗效果。Ⅲ期肠癌分析的结果最初是在2017年ASCO年会上公布的，并于2018年发表在《新英格兰医学杂志》上。本次的最新分析与在Ⅲ期结肠癌患者中类似，在Ⅲ期结肠癌患者中，3个月辅助化疗的非劣效性并未被证实，但是，CAPOX方案3个月组对比6个月组具有非劣效性（HR 0.95；95%CI：0.85~1.06），而FOLFOX方案3个月对比6个月未显示出非劣效性。这一结果令人惊讶。
- 亚组分析
根据化疗方案（CAPOX vs. FOLFOX）、T分期（T4 vs. T1-3）、低分化肿瘤（是或否）、淋巴结清扫不足这四个变量进行亚组分析（图3）。在高危Ⅱ期结肠癌亚组分析中，化疗方案是唯一在治疗时间上有显著差异的亚组。CAPOX组HR为1.02（80%CI ：0.88~1.17）， FOLFOX组HR为1.41（80%CI：1.18~1.68）。CAPOX治疗3个月的5年无病生存率为81.7%，而治疗6个月的生存率为82.0%。这仅仅是0.3%的差异，在校正了多重比较因素后，结果并未达非劣效性的统计学意义。图4显示了CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲线（80%CI和95%CI情况下）。
图3. 预设亚组分析的森林图 （引自发表文章）
图4. CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲线（80%CI和95%CI情况下） （引自发表文章）
- 高危因素对DFS的影响
研究人员应用有高危因素数据的三项研究中的数据，对高危因素对DFS的影响进行了探索性分析，结果发现，有两种或两种以上危险因素的患者DFS明显比只有一种危险因素的患者差（74.8% vs. 87.3%）；高危Ⅱ期T4结肠癌患者的预后比T3结肠癌患者更差。临床医生可以开始利用这些数据来帮助做出治疗决策。
- 不良事件
随机分配到6个月治疗组的患者比3个月治疗组的患者有明显更多的不良事件，特别是腹泻、周围神经病变、手足综合征和粘膜炎。接受3个月和6个月治疗的患者中，≥Ⅱ级的周围神经病变分别为13%和36%。而如果周围神经病变达到这种程度，通常会持续很长一段时间，并显著影响生活质量。
鉴于CAPOX治疗3个月和6个月的无病生存期的差异很小，且治疗3个月期间毒性明显较小，因此，可以考虑在高危Ⅱ期结肠癌患者中使用3个月的CAPOX。
对于FOLFOX方案，3个月的5年DFS率为79.2%，而6个月的DFS率为86.5%。由于3个月的化疗效果较差，而6个月的化疗毒性明显更大，因此对于FOLFOX方案，这两个化疗时间均不推荐。
总结
6个月的CAPOX方案辅助化疗是高危Ⅱ期结肠癌的一种选择。IDEA研究最新的分析显示，对于高危Ⅱ期结肠癌患者，CAPOX方案3个月对比6个月在总体研究人群未表现出非劣效性（5年DFS率分别为80.7% vs. 83.9%）；辅助化疗的持续效果依赖于化疗方案，辅助化疗6个月的毒性更大，这与在Ⅲ期结肠癌患者中的分析结果一致。此外，T4期或有两个及以上危险因素的高危Ⅱ期结肠癌患者的预后更差。
因此，3个月的CAPOX方案辅助治疗可被认为是一些高危Ⅱ期结肠癌患者的一种选择。
对于高危Ⅱ期结肠癌患者，奥沙利铂的用量是一个问题，现在临床医生有了选择。如果你只想给予奥沙利铂3个月，那么可以考虑给予这些患者CAPOX方案；如果决定不给予奥沙利铂，则可选择单药卡培他滨或氟尿嘧啶，由于尚没有任何关于该方案持续时间的数据，因此，作者建议可以进行6个月的治疗。
此外，T4期结肠癌或有两种及以上危险因素的Ⅱ期高危患者可以从奥沙利铂治疗中获得更多益处。如果决定给予患者奥沙利铂加氟尿嘧啶，则可以选择3个月的CAPOX方案，而不是6个月的单药氟尿嘧啶。
参考文献
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1. Iveson TJ, Sobrero AF, Yoshino T, et al. Duration of adjuvant doublet chemotherapy (3 or 6 months) in patients with high-risk stage II colorectal cancer. J Clin Oncol.2021;39:631-641.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004.
3. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al: Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol 25:2198-2204.
4. Schmoll HJ, Tabernero J, Maroun J, et al: Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid as adjuvant therapy for stage III Colon cancer: Final results of the NO16968 randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 33:3733-3740, 2015
5. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al: Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 378:1177-1188, 2018.
6. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al: Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: Subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 30:3353-3360, 2012.
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