编者按：
【专家组稿】以匠心，敬初心。本期由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王孝深教授担任执行主编，特邀结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤领域的专家进行学术观点分享，以供交流。第四期
执行主编王孝深教授力荐：
《早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展》
本文作者：
王天 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
专家简介
王孝深 教授
教授、研究生导师
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会常务委员
CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员
世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委
CSCO头颈肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师
王天 医师
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科主治医师
正文
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extra-nodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL）在中国占非霍奇金淋巴瘤的17%。ENKTCL在西方国家发生率低，在亚洲、中南美洲发病率稍高。好发于上呼吸消化道，如鼻腔、鼻咽、口咽等部位，也可累及结外远处部位，如皮肤、胃肠道、肾上腺等。肿瘤经常侵犯鼻腔鼻窦、面部皮肤和眼眶等组织，然后形成广泛的中线病变破坏，该病曾称“中线致死性肉芽肿”。发病最常见的症状是鼻塞和血性鼻漏，面颊或眼眶肿胀、喉咙痛和声音嘶哑，这些与耳鼻喉科疾病症状类似，易被误诊为鼻炎或上呼吸道感染。此外，可伴有持续发烧和体重减轻等全身症状。该病发病年龄在40~50岁之间，好发于男性群体，男女比例为（2～4）:1。60岁以上患者不多见（18%~35%）。
自从20世纪末首次证明在淋巴瘤细胞中存在EB病毒（EBV）DNA和EBV致癌蛋白以来，之后又发现了EBV的潜伏期模式和EBV基因组的克隆性，ENKTCL被认为是一种与EBV相关的恶性肿瘤。
大多
数患者（69%~100%）是在I期或II期确诊的，但即使发生在早期，仍存在复发率高，预后不佳。一 风险分层治疗
对于I、II期患者，经过不断探索，近年来治疗效果明显提升，除了根据分期，ENKTCL还需根据预后指数进行分层治疗。既往研究中，主要采用IPI评分（年龄、一般状态、LDH、分期、结外器官受侵）、PINK评分（年龄、分期、远处淋巴结浸润、原发部位）对于早期患者进行危险因素分层，指导治疗。此外，也有采用KPI评分（B症状、LDH、区域淋巴结、分期）、PINK-E评分（年龄、分期、远处淋巴结浸润、原发部位、EBV-DNA阳性）和NRI 评分（年龄、分期、ECOG评分、LDH、PTI）。
目前专家共识指出，对于I期无危险因素的患者，单纯放射治疗即可达到好的治疗效果，化疗的联合应用并未获得额外生存获益。而I期有高危因素及II期患者，建议进行放化疗综合治疗。
二 放化疗
（一）放疗
ENKTCL细胞对放射治疗敏感，在早期疾病中，放射治疗是根治的支柱，能显著改善I/II期患者的局部控制和长期生存。但单纯放疗对于放疗视野之外的隐匿性病变无效，易引起远处淋巴瘤的复发，故专家建议早期放疗应行扩大侵犯野放疗。
国际淋巴瘤放射肿瘤学组的指南提出了扩展受累部位放射治疗（ISRT）的概念。在几项研究中，使用边缘覆盖大体肿瘤体积的扩展CTV显示了较高的区域控制率。YANG等研究发现，随着放疗剂量提高到50~52Gy，局部区域复发、疾病进展及死亡风险均逐渐降低，并首次证明50 Gy为单纯最佳放疗剂量。近年来有报道适型调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在提高靶区剂量和减轻毒副作用方面优于常规放疗，需要医师对靶区更精准的勾画。
（二）化疗
联合化疗治疗ENKTCL可清除残留病灶，降低远处播散风险，改善预后。目前专家共识推荐对I期有高危因素及II期患者，予以放化疗综合治疗策略。既往研究证实ENKTCL细胞上表达多重耐药（MDR）P-糖蛋白，以蒽环类药物为基础的传统CHOP或CHOP-like化疗方案不适用于ENKTCL的治疗。由于ENKTCL细胞内门冬酰胺合成酶缺乏，以左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的新化疗方案应运而生。吉西他滨和铂类也属于非MDR相关的抗肿瘤药，也可用于ENKTCL的治疗。
NCCN（国家综合癌症网络）指南推荐RT-2/3DeVIC（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂）作为同步放化疗的首选方案。CCRT（同步顺铂）-VIDL（依托泊苷，异环磷酰胺，地塞米松和l-天冬酰胺酶化疗）被NCCN指南认定可作为同时放化疗的另一推荐方案。日本专家提出的SMILE（甲氨蝶呤、地塞米松、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷）化疗方案易引起中性粒细胞减少。
中国专家提出了GDP（吉西他滨、顺铂、地塞米松）配合放射治疗（NCT02276248）方案，我们中心发现在早期ENKTCL中，72例患者采用GDP三明治化疗方案联合放疗，有较好的5年OS和PFS（72%，70.9%），且毒性反应较轻，尤其是对那些伴有发热和/或局部广泛病变的患者。我们中心参与的NCT02733458试验对新诊断的ENKTCL早期患者使用GELAD（吉西他滨、依托泊苷、门冬酰胺酶和地塞米松）“三明治化疗”结合放疗，4年的总生存率达94.2%，血液毒性轻。此外，P-GDP或称GDPP（吉西他滨、顺铂、地塞米松和培门冬酰胺酶）方案（2年OS率和PFS率分别为82%和67%）和P-Gemox（吉西他滨、门冬酰胺酶、吉西他滨、奥沙利铂）方案也已经在临床试验中进行了测试，被专家视为治疗预后模型评分较高ENKTCL患者的一线化疗方案。
ENKTCL另一个重要的临床特点即容易发生恶病质表现，即“嗜血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）”。HPS是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。HPS既可以出现于淋巴瘤病程初期，也可以发生于病程晚期。ENKTCL出现HPS的患者往往预后不良，病情发展迅速，中位生存期仅为1~2个月，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。我们在一项小样本研究中，采用MEDA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培门冬酶）治疗HPS，7例患者中位生存时间为416天，一年生存率达到57.1%，明显延长HPS患者的生存时间。
（三）动脉灌注化疗
最近，Takahara已经开发出一种从颞浅动脉进行动脉灌注化疗并结合放射治的新方法。动脉输注方案包括甲氨蝶呤、培门冬酶、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂和强的松龙（MPVIC-P），化疗3个周期，同期放射治疗54 Gy以上。所有12名I~II期的日本患者患者都实现了完全缓解，并保持了无肿瘤状态。常见的不良反应是黏膜炎（83%）和骨髓抑制（33%），这两种反应都是可控的。MPVIC-P方案动脉内灌注配合放射治疗是治疗早期ENKTCL的有效方法，且毒性适中。
（四）放化疗结合模式
目前综合治疗的不同结合模式也有着各自的优缺点。正如前述，同期放化疗对早期ENKTCL细胞淋巴瘤效果确切，治疗周期短，然而同期放化疗中的最佳的放射治疗剂量仍有待进一步临床研究证实。同期放化疗有可能增加治疗中相关性毒性反应，该方法在老年患者中需慎重考虑。“三明治”放化疗是国内研究较多的治疗方式，患者对放疗的耐受性良好，然而患者对放疗结束后实施的化疗耐受性相对较差，易出现严重的骨髓抑制及感染事件增加。目前，先化疗再放疗的序贯治疗是研究的相对主要治疗方式。
三 前瞻性治疗
（一）PD-1/PD-L1
在ENKTCL患者的血清和肿瘤标本中广泛观察到PD-L1的过度表达，这对预后有不利影响。Kuong已经证实了Pembrolizumab对ENKTCL患者的疗效。Tao等人报道了PD-1抑制剂sintilimab治疗复发/难治性ENKTCL的第二阶段试验结果：28例ENKTCL患者（I期2例，II期7例，IV期19例）在门冬酰胺酶化疗失败后入选，结果显示ORR为68%，CR率为7.1%，1年OS率为82.1%。另根据一些研究，联合其他免疫疗法，如抗CD38抗体或BV可以提高疗效。
总体而言，PD-L1抑制剂的反应良好，尽管反应时间短是主要限制。我们中心目前参与的一项“卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼和培门冬酶序贯放射治疗初发I-II期NK/T细胞淋巴瘤患者的有效性和安全性”的多中心研究已完成病人入组，结果在进一步随访、统计中。
（二）其他治疗
CD30在31.2%~47.3%的ENKTCL病例中呈阳性，显示出一个有希望的治疗靶点。然而，CD30阳性的临床意义仍存在较大争议。Kim等人报告了一项多中心第二阶段研究的结果（NCT02280785）。33例复发/难治性CD30阳性的非霍奇金淋巴瘤患者，包括7例ENKTCL患者，每3周给本妥昔单抗（BV）一次。结果显示，1例ENKTCL患者达到CR，1例获得部分缓解，均持续一年以上（ORR，29%）。其他仍在进行中的研究（NCT0324750）、（NCT03192202）和（NCT04074746），它们的结果令人热切期待。
CD38几乎在所有NKTL中表达。Wang L及其同事证实，95%的ENKTCL病例为CD38阳性，其中高度表达CD38的与CD38表达弱的ENKTCL患者相比，表达强的ENKTCL患者预后明显较差，提示CD38具有作为治疗靶点的潜在作用。在2018年美国血液学会（ASH）会议上，达拉木单抗治疗32例复发或难治性ENKTCL患者的II期研究（NCT02927925），客观有效率（ORR）为25.0%，中位有效时间为55天初步结果报告了其在治疗复发/难治性ENKTCL患者方面的良好应答率（ORR：35.7%），补体抑制蛋白（CIP）比率可能预示对达拉木单抗有更好的反应。
在62.5%的ENKTCL病例中发现VEGF蛋白的表达，并且高血清VEGF水平表明ENKTCL患者预后不良。因此，抗VEGF抗体贝伐单抗是针对ENKTCL的有希望的和靶向的治疗。
多肽疫苗是一种很有前途的针对病毒相关恶性肿瘤的治疗方法，EBV相关蛋白是ENKTCL治疗多肽疫苗的理想抗原。其中LMP-1和c-Met是治疗ENKTCL患者的多肽疫苗有希望的抗原，c-Met的阻断可能通过抑制ENKTCL细胞产生TGF-b而增强多肽反应性T细胞的抗肿瘤功能。
米特拉霉素是一种具有抗肿瘤特性的抗生素，它下调CDK1和Survivin的表达，在小鼠异种移植模型中，米特拉霉素显著抑制已建立的ENKTCL的生长。抗CCR4抗体可用于ENKTCL的治疗。
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