原创 药明康德 药明康德 2022-08-23 07:30 发表于美国
基础科学乃是临床药物开发不可或缺的基础，许多新式疗法与药物的开端都来自科学家在实验室里的突破，在今天的文章中，药明康德内容团队为大家盘点近期在各个顶尖科学期刊上所发表，具有潜力催生创新抗癌疗法的靶点，以提供为产业界研究发展的参考！
靶点：GREM1
疾病：胰腺导管腺癌（PDAC）
期刊/PMID:《自然》/35768509
发现：GREM1是骨形态发生蛋白（BMP）抑制剂，是控制人与小鼠胰腺癌异质性（heterogeneity）的关键调节者。研究人员发现，当使小鼠PDAC肿瘤内的Grem1失去活性时，会使肿瘤在数天内从上皮细胞转化至间质细胞。此外，当Grem1高度表达时则会使高度间质化的PDAC几乎全部转化成上皮细胞状态。机制上，Grem1被发现可以抑制上皮间质转化（EMT）转录因子Snail和Slug，进而限制了细胞上皮态与间质态之间转化的能力（plasticity）。因此通过GREM1持续抑制BMP通路，有望可抑制癌细胞转化成较具侵略性的间质化形态。
靶点：cBAF
疾病：实体瘤
期刊/PMID: 《自然》/35732731
发现：研究人员通过CRISPR基因编辑技术筛选体内记忆T（Tmem）细胞的负调节因子时发现，许多哺乳类典型BRG1/BRM相关因子（cBAF）组成扮演关键角色。这些cBAF复合体的组成对于活化的CD8 T细胞分化成效应T（Teff）细胞是必须的，而这些Teff细胞的丧失则促使Tmem细胞在体内形成。有趣的是，研究人员发现，活化的CD8 T细胞在进行分裂时，当子细胞同时具有高度MYC与cBAF表达时，细胞较有可能分化成Teff细胞; 反之，当子细胞的MYC与cBAF表达量皆低时则细胞倾向分化成Tmem细胞。关键的是，当研究人员在初始CD8 T细胞活化的48小时内以可能的cBAF抑制剂对小鼠进行治疗时，可以改善T细胞输入疗法治疗小鼠结直肠癌与黑色素瘤的效果。此研究显示在T细胞分化早期调控cBAF，有潜力改善实体瘤癌症免疫疗法的效果。
靶点：ACK1
疾病：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）
期刊/PMID: Science Translational Medicine/35704598
发现：研究人员通过化学蛋白质组学分析发现，那些恩扎卢胺（enzalutamide）耐药性CRPC细胞的雄激素受体（AR）赖氨酸609（Lys609）乙酰化，会造成AR易位并引起转录系统改变而引起恩扎卢胺耐药性。乙酰化的AR-Lys609会被招募至AR与ACK1激酶的增强子，促进此二基因的转录上调。由ACK1激酶所介导，在AR酪氨酸267（Y267）的磷酸化则是AR-Lys609乙酰化的先决条件。ACK1小分子抑制剂(R)-9b不仅抑制了AR-Y267磷酸化与AR-Lys609乙酰化，也抑制恩扎卢胺耐药性CRPC异种移植肿瘤在小鼠上的生长。
靶点：CKS1
疾病：急性髓系白血病（AML）
期刊/PMID: Science Translational Medicine/35731890
发现：研究人员将来自病患身上的原代AML细胞与正常造血细胞在小鼠身上进行异种移植，并以此作为实验模型。研究发现，CKS1抑制剂会抑制CKS1相关的蛋白质降解、降低肿瘤细胞含量并改善存活率。重要的是，抑制CKS1造成活性氧分子（ROS）在AML肿瘤干细胞中累积，并最终引发血癌干细胞的细胞凋亡。相反地，对CKS1蛋白暂时性的抑制保护了在接受cytarabine/多柔比星化疗老鼠内的正常造血干细胞，减少了这些正常干细胞因化疗引起的死亡。蛋白质组学分析显示，CKS1的抑制会高度活化小鼠身上AML病患肿瘤内的RAC1蛋白，累积致死剂量的ROS，但却会使得正常造血细胞进入静止（quiescence）状态，减低化疗药物所带来的影响。
靶点：Suv39h1
疾病：黑色素瘤（melanoma）
期刊/PMID: Nature Communications/35768432
发现：研究人员发现，敲除Suv39h1的CD8 T细胞更能响应T细胞受体（TCR）活化，且在PD-1阻断后更具毒杀性，因而具更佳的肿瘤毒杀能力。此外，当Suv39h1敲除后，在PD-1抗体疗法下，也有更多数量的CD8 T细胞浸润入肿瘤内。而这些基因敲除小鼠内的CD8 T细胞，在PD-1抗体治疗下，虽然呈现较高水平与耗竭相关的生物标志物，但也高度表达了引起肿瘤细胞凋亡的颗粒酶B（granzyme B），进而减缓肿瘤生长。与野生型对照组相比，Suv39h1基因敲除亦增加了与PD-1抗体疗法相关染色质的可触达性（chromatin accessibility），这些染色质区域参与了免疫细胞与毒杀机制的调节。重要的是，靶向Suv39h1的小分子药物可以与Suv39h1基因敲除动物模型产生类似的效果。此结果除了支持此基因在T细胞耗竭中所扮演的角色外，更进一步地证实靶向Suv39h1治疗的可行性。
靶点：胶原蛋白同源三聚体（Col1 homotrimer）
疾病：胰腺导管腺癌（PDAC）
期刊/PMID: Cancer Cell/35868307
发现：与由纤维母细胞所生产的正常1型异三聚体（α1/α2/α1）胶原蛋白（Col1）不同，胰腺癌细胞生产一种独特的同源三聚体（α1/α1/α1）胶原蛋白。这种同源三聚体胶原蛋白的产生是由于Col1a2基因受到表观遗传性抑制所导致，而这种胶原蛋白会提升癌信号、促进癌细胞分裂、肿瘤类器官 （tumor organoid）生成以及癌细胞借由α3β1整合素的生长。而这些皆与在低氧和免疫抑制肿瘤内富含厌氧拟杆菌（bacteroidales）的微生物组有关。当同源三聚体胶原蛋白被删除时会提高胰腺癌小鼠的总体存活率，而这与肿瘤微生物组重新编程，成为含有较多微需氧弯曲杆菌（campylobacterales）有关联。此外，同源三聚体胶原蛋白的删除也增加了T细胞浸润并增强抗PD-1免疫疗法的效果。此篇论文显示同源三聚体胶原蛋白-α3β1整合素信号轴可能成为胰腺癌细胞特异性靶标。
靶点：SLC46A3
领域：癌症药物递送
期刊/PMID: 《科学》/35862544
发现：研究人员开发了一种使用识别码、经多组学数据注记的混合癌细胞株的平行筛选方式，来检验细胞与一系列具临床应用潜力纳米颗粒配方之间的关系。研究发现纳米颗粒材料与细胞内在特性皆会影响纳米颗粒与细胞的结合。通过人工智能运算，科学家们建立了基因组纳米颗粒运输网络，并识别纳米颗粒专属生物标志。其中SLC46A3基因的表达被发现与脂质纳米颗粒被体内和体外的细胞吸收的水平呈现负相关。因此，此基因有潜力成为纳米颗粒递送的生物标志物，相关机制进一步的了解与相关靶向疗法亦有可能促进纳米颗粒递送效率。
靶点：CCL5
领域：免疫肿瘤疗法
期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857639
发现：研究人员通过一种工程化的腺病毒平台进行肿瘤内白介素-12（IL-12）免疫疗法（AdV5-IL-12）以产生适应性抗肿瘤免疫。研究人员发现AdV5-IL-12会引发小鼠与病患标本肿瘤中CD49a阳性自然杀伤细胞（CD49a NK cells）表达趋化因子配体5（CCL5）。而CCL5会引发传统1型树突状细胞（cDC1）浸润，并因此增加树突细胞与CD8阳性T细胞的交互作用。在其它诱导产生干扰素-γ（IFN-γ）疗法治疗时（比如阻断PD-1信号），也会产生类似的现象。而且，当把CCL5递送至肿瘤内时，可以克服那些含有低量CD49a阳性CXCR6阳性自然杀伤细胞（CD49a CXCR6 NK cell）浸润肿瘤对IL-12与PD-1阻断疗法的抗性。因此研究人员认为T细胞主导的癌症免疫疗法效果取决于肿瘤内自然杀伤细胞是否能生产吸引树突状细胞的CCL5。因此CCL5在T细胞-自然杀伤细胞-树突状细胞间交互作用中扮演重要角色，亦是提升抗肿瘤免疫与克服治疗抗性的关键。
靶点：KDM4B
疾病：腺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）
期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857643
发现：腺泡型横纹肌肉瘤是一种侵略性的儿童软组织肉瘤，是由于控制核心调节转录因子网络的PAX3-FOXO1融合蛋白所引起的细胞转化所造成。在这篇论文中，研究人员发现组蛋白赖氨酸去甲基化酶4B（KDM4B）是带有PAX3-FOXO1融合蛋白的腺泡型横纹肌肉瘤治疗弱点。当以遗传性或药理学抑制KDM4B蛋白时会显著地减缓肿瘤的生长。抑制KDM4蛋白造成核心致癌转录因子表达的抑制，并使得PAX3-FOXO1融合蛋白所控制的超级增强子（super enhancer）表观遗传的改变。在临床前PAX3-FOXO1融合蛋白阳性腺泡型横纹肌肉瘤的皮下异种移植小鼠模型中，毒杀性化疗与KDM4的抑制可以造成肿瘤退化。因此KDM4B有潜力成为PAX3-FOXO1融合蛋白阳性的腺泡型横纹肌肉瘤靶标。
让我们期待这些顶尖的科学研究，可以作为临床转化的基础，以早日造福各样疾病的患者，协助改善其治疗与生活品质。
参考资料：
[1] Lan, Linxiang et al. (2022) GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer. Nature 607,7917: 163-168. DOI:10.1038/s41586-022-04888-7
[2] Guo, Ao et al. (2022) cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8 T cell fate.” Nature vol. 607,7917: 135-141. DOI:10.1038/s41586-022-04849-0
[3] Sawant, Mithila et al. (2022) Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting. Science translational medicine 14,649: eabg4132. DOI:10.1126/scitranslmed.abg4132
[4] Grey, William et al. (2022) CKS1 inhibition depletes leukemic stem cells and protects healthy hematopoietic stem cells in acute myeloid leukemia.” Science translational medicine 14,650: eabn3248. DOI:10.1126/scitranslmed.abn3248
[5] Niborski, Leticia Laura et al. (2022) CD8 T cell responsiveness to anti-PD-1 is epigenetically regulated by Suv39h1 in melanomas. Nature communications 13,1 3739. DOI:10.1038/s41467-022-31504-z
[6] Chen, Yang et al. (2022) Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer.” Cancer cell, S1535-6108(22)00275-6. DOI:10.1016/j.ccell.2022.06.011
[7] Boehnke, Natalie et al. (2022) Massively parallel pooled screening reveals genomic determinants of nanoparticle delivery. Science 377,6604: eabm5551. DOI:10.1126/science.abm5551
[8] Kirchhammer, Nicole et al. (2022) NK cells with tissue-resident traits shape response to immunotherapy by inducing adaptive antitumor immunity. Science translational medicine 14,653: eabm9043. DOI:10.1126/scitranslmed.abm9043
[9] Singh, Shivendra et al. (2022) Targeting KDM4 for treating PAX3-FOXO1-driven alveolar rhabdomyosarcoma.” Science translational medicine 14,653: eabq2096. DOI:10.1126/scitranslmed.abq2096
,
