图为免疫刺激蛋白eOD-GT8的计算机图像。供图：JOSEPH JARDINE，SERGEY MENIS；WILLIAM SCHIEF OF SCRIPPS RESEARCH AND IAVI.
撰文：EMILY SOHN
20世纪80年代，当病毒学者José Esparza开始与世界卫生组织合作抗击艾滋病时，他和许多同事都认为，疫苗将是解决方案，而且疫苗很快就会问世。
他们之所以如此乐观，是因为有坚实的科学基础：研究人员知道，人类会产生导致艾滋病的人类免疫缺陷病毒的抗体。刺激身体产生抗体已经是一种常见且成功的疫苗研发策略，这种策略大幅减少了麻疹、天花和许多其他疾病的病例。对付艾滋病似乎同样可行。
“我们原以为这是小菜一碟，” 曾担任盖茨夫妇基金会的高级顾问Esparza说，他现在就职于马里兰大学医学院。“那时候我们不知道艾滋病毒的复杂性。”30多年过去了，尽管科学家们在引发新冠疫情的SARS-CoV-2病毒出现不到一年的时间里就研制出了多种有效的疫苗，但艾滋病毒依然没有有效的疫苗。
现在，最近的研究结果带来了新的希望。在今年2月的一次国际艾滋病会议上，斯克里普斯研究所和非营利疫苗研究组织IAVI的研究人员宣布了一种新的艾滋病疫苗战略的第一阶段人体试验的血液测试结果，看起来很有希望。研究结果尚未公布，但仍以一种只有在社交媒体时代才可能出现的方式吸引了公众的注意。“这是个重大发现，”推特用户@AugustusRotter写道。这条推文在4月初就被点赞和转发了数千次。
斯克里普斯研究所的免疫学者、IAVI中和抗体中心的疫苗设计执行理事William Schief说，实际情况比网络报道的复杂微妙的多。他说，尽管他的团队检测到的免疫反应是一个重要的概念验证发现，但生产出能降低人类感染艾滋病毒可能性的疫苗还需要多年。即便如此，最终的疫苗可能需要多次注射，可能很难获得批准。
尽管如此，在经历了几十年的挫折后，新的研究结果依然是好消息——与新冠疫苗研发的一些有趣关联可能有助于促进艾滋病疫苗研发。
“这是制造艾滋病疫苗的一小步，但也是一大步，”新研究暗示了一条可行的艾滋病疫苗研发道路，Schief说。“事实上，在新研究的案例中，疫苗的效果非常好。”
三波研究
1984年，科学家分离出HIV病毒并证实它导致了艾滋病，不久之后科学家便开始研发HIV疫苗。Esparza说，从那以后，艾滋病疫苗的科学探索经历了三波研究浪潮。2013年，Esparza发表了一篇关于艾滋病疫苗研发的历史记录研究。
第一波研究采用的是最成熟的方法：试图刺激人体免疫系统产生所谓的中和抗体，可以灭活特定的病毒。这是包括新冠疫苗在内的许多其他疫苗采用的策略。多年来，研究人员致力于识别人体抗击艾滋病毒感染时产生的抗体，然后研发诱导产生类似抗体的疫苗。
不过，事实证明，艾滋病毒是一个难以捉摸的敌人。抗体针对的是病毒表面的特定蛋白质。然而，艾滋病毒会迅速变异成抗体无法识别的变体，也就意味着它总是领先于免疫系统一步。Schief说，在一项经典研究中，研究人员反复测试了艾滋病毒感染者的血液，发现他们的免疫系统产生的抗体总是比病毒出现的时间晚三到六个月。
西雅图弗雷德·哈金森癌症研究中心的病毒学、免疫学和疫苗研发专家、艾滋病疫苗试验网络的首席研究员Larry Corey说：“与新冠病毒相比，艾滋病病毒是一个更难对付的科研对象。98%的人可以从新冠肺炎中恢复过来，而我们却未能在7800万艾滋病感染者中找到一个自我恢复的案例。”
到了21世纪初，研究人员开始研究第二波艾滋病毒疫苗，基于的理念是针对人体像士兵一样的“杀手”T细胞，而不是试图刺激抗体。长期的人体免疫依赖两类主要的细胞：B细胞和T细胞。二者都有助于产生抗体，但T细胞还会寻找并摧毁被感染的细胞。T细胞疫苗的理念是刺激识别病毒内部蛋白质的细胞。
2007年，这种方法不仅未能在名为STEP的双盲随机第二阶段试验中提供保护，而且似乎还增加了被试感染艾滋病毒的风险。“试验以惨败告终，” Esparza说。
这绝不是唯一失败的疫苗尝试。经过几十年的人体试验，只有一种艾滋病疫苗在现实世界中表现出了一定程度的有效性。2009年，科学家在泰国将两种艾滋病疫苗结合起来，采用了诱导抗体的第一波策略，最终将艾滋病感染率降低了31%，但仍不足以获得监管部门的批准。
针对前体细胞
第三波也是目前的艾滋病疫苗研究始于21世纪第一个10年的末期，当时研究人员发现，一小部分艾滋病感染者产生了有效的抗体，可以一次性中和多种艾滋病病毒株。到目前为止，科学家们已经发现了几十种这种具有广泛中和作用的抗体，这些抗体针对病毒表面的部分（很像新冠病毒上的刺突蛋白），所有艾滋病毒毒株都是一致的。
制造这些蛋白质的人仍然不能抵抗艾滋病毒，因为他们的身体直到感染艾滋病毒后才会制造抗体，而与此同时病毒会继续变异，Schief说。不过，这一发现引发了一个新的想法：也许一种有效的疫苗可以通过针对我们血液中循环的前体细胞而领先于病毒一步，Schief说。如果一种疫苗可以使前体细胞获得突变，使其在感染艾滋病毒之前转化为能够产生广泛中和抗体的细胞，那么当人体首次遇到病毒时，就可能战胜它。
2010年，Schief的团队开始研究一类名为VRC01的广泛中和抗体，这是美国国立卫生研究院疫苗研究中心首次发现的抗体。首先，他们研发了一种工程蛋白纳米颗粒，他们报告称，这种蛋白纳米颗粒可与人类血液样本中的前体细胞结合。在小鼠的研究中，蛋白纳米颗粒可以激活这些细胞，让它们繁殖和突变，产生类似VRC01的抗体。这项新研究旨在发现人类是否也会发生同样的情况。
这是一个很大的未知数。Schief说，大约每30万个前体细胞中只有一个有潜力发展成产生VRC01抗体的细胞。不过，在对血液的复杂分析中，研究小组发现36位接种疫苗的人中有35人产生了预期的B细胞反应，而疫苗就是“工程蛋白纳米颗粒”。
目前，研究人员还在对研究结果进行分析，尚未发表研究。Schief说，研究发现远未显示出对艾滋病毒有任何防护作用，只是许多活跃的社交媒体用户夸大宣传，弄得艾滋病疫苗好像即将问世一样。
“一个星期前，有人发了一条推文称，我们的试验正在诱导免疫反应，可保护97%的疫苗接种者不感染艾滋病病毒，”他说。“这完全不是真实情况。”
Schief说，最终，人们可能会在几周到几年的时间里多次接种艾滋病疫苗，和新试验一样从同一个起点开始：与合适的前体细胞相互作用，从而启动免疫过程。随后的疫苗注射将引导B细胞产生完全成熟的广泛中和抗体。
“我们试图控制免疫系统，用疫苗一步一步地对其进行‘教育’，” Schief说。同样的方法有一天可能会促进寨卡病毒、丙型肝炎、疟疾和其他疾病疫苗的问世，包括通用流感疫苗和未来可能会出现的冠状病毒疫苗。
Corey说，这项研究也是科学家走上正轨的一个重要标志，同时补充说，最近的一项研究发现，给予人们高水平的广泛中和抗体可以预防艾滋病毒。
“斯克里普斯研究的重大突破是我们能提供一种抗原，使其能与人体中大量存在的前体细胞结合，而且并未被删除，” Corey说。“我们在迈出第一步方面取得了突破。”
利用新冠肺炎疫苗的基础设施
除了科学上的挑战外，艾滋病疫苗研究长期以来一直受到缺乏紧迫感的阻碍。尽管公众和政治意愿以及重大行业投资推动新冠疫苗研发以创纪录的速度向前推进，但艾滋病是一种更影响边缘群体的疾病，在科学家们健全更多的基础科学之前，制药公司并不想投资昂贵的艾滋病疫苗试验，Esparza说。
“如果社会真的重视一种艾滋病疫苗，那么我们可能已经同时开展了几项功效试验，就像对新冠肺炎所做的那样，” Esparza 说。“确实代价高昂，但艾滋病毒流行的代价同样非常大。”
据一项研究称，从2000年到2015年，全球188个国家在艾滋病毒/艾滋病方面的卫生支出总计超过5620亿美元。
因此，在全世界目睹新冠疫苗以前所未有的速度问世之际，科学家们希望，这种热情将为各种长期的艾滋病疫苗研发工作提供动力，这些工作对抗击艾滋病至关重要。
二者已经产生了关联。Corey说，新冠肺炎疫苗研发借助了艾滋病疫苗试验网络创建的临床、实验室和生物统计基础设施。Schief补充说，多年来，他的团队一直与Moderna合作，在动物模型中测试其蛋白质的mRNA传递。他们计划共同合作，迅速研制出用于人体临床试验的艾滋病候选疫苗。
鉴于人们对新冠肺炎疫苗的热情，以及能够快速生产疫苗变种的新的mRNA技术的问世，现在可能是人类社会对艾滋病疫苗研究产生新的兴趣的时候了，当然这也需要公众的合作。
“如果我们要研发出一种艾滋病毒疫苗，” Schief说，“我认为全世界研发新冠疫苗方面的经验可能会使我们的工作变得更容易。”
（译者：流浪狗）
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