糖尿病
糖尿病( DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起系损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭:病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒(DkA)、高渗高血糖综合征。
我国传统医学对糖尿病已有认识,属"消渴"症的范畴,早在,《黄帝内经》已有糖尿病的论述。糖尿病是由遗传和环境因素的复合病病因引起的临床综合征,但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。
糖尿病是常见病、多发病。是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内糖尿病患病率、发病率和糖尿病患者数量急剧上升,据国际糖尿病联盟(IDF)统计:2011年全世界糖尿病患患者数已达3.66亿,较2010年的2.85亿增加近30%。近30年来,随着我国经济的高速发展、生活方式西方化和人口老龄化,肥胖率上升,我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势:现成年人糖尿病患病率达9.7%,而糖尿病前期的比例更高达更为严重的是我国约有60%的糖尿病患者未被诊断,而已接受治疗者糖尿病的控制状况也很不理想。另外,儿童和青少年2型糖尿病的患病率显著增加,目前已成为超重儿童的关键健康问题。
一、糖尿病分型
糖尿病的分型是依据对糖尿病的临床表现、病理生理及病因的认识而建立的综合分型,随对糖尿病本质认识的进步和深化而逐渐丰富,但目前的认识远非完善,故现行的分型分类方法是暂时的,今后还会不断修改。
目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准(1999）
（一）1型糖尿病(T1DM)：胰岛β细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏。
1、免疫介导性(1A)急性型及缓发型。
2、特发性(1β)无自身免疫证据。
(二)2型糖尿病：从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足到以胰素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
（三）其他特殊类型糖尿病：是在不同水平上(从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用)病因学相对明确的一些高血糖状态。
1、胰岛β细胞功能的基因缺陷①青年人中的成年发病型糖尿病。②线粒体基因突变糖尿病;③其他。
2.胰岛素作用的基因缺陷 A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、 Raβson- Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。
3.胰腺外分泌疾病 腹腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病,血色病、纤维钙化性胰腺病等。
4、内分泌疾病 肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长素抑素瘤、醛固酮瘤及其他。
5、药物或化学品所致的糖尿病 vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪,β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、a-干扰素及其他。
6.感染 先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他。
7.不常见的免疫介导性糖尿病 僵人综合征、抗胰岛素受体抗体及其他。
8.其他与糖尿病相关的遗传综合征 Down综合征、 Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friendreich共济失调、 Huntington舞蹈病、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他。
(四)妊娠糖尿病
指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常。不包括孕前已诊断或已患糖尿病的患者,后者称为糖尿病合并妊娠。
糖尿病患者中T2DM最多见,约占90%-95%。TDM在亚洲较少见,但在某些国家和地区则发病率较高;估计我国TDM占糖尿病的比例小于5%。
二、病因、发病机制和自然史
糖尿病的病因和发病机制极为复杂,至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同,即使在同一类型中也存在着异质性。总的来说,遗传因素及环境因素共同参与其发病。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌,经血循环到达体内各组织器官的靶细胞,与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应,该过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
在糖尿病的自然进程中,不论其病因如何,都会经历几个阶段:患者已存在糖尿病相关的病理生理改变(如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷)相当长时间,但糖耐量仍正常。随病情进展首先出现糖调节受损(lGR),包括空腹血糖调解受损(IFG)和糖耐量减低,两者可分别或同时存在。IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态,最后进展至糖尿病。
（一） T1DM
绝大多数是自身免疫性疾病,遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素(如病毒感染、化学毒物和饮食等)作用于有遗传易感性的个体,激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应,引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭,体内胰岛素分泌不足进行性加重,最终导致糖尿病。近年证实T1DM也存在胰岛素抵抗,后者在T1DM的发病和(或)加速病情恶化中也起一定作用。
遗传因素在同卵双生子中TDM同病率达30%-40%,提示遗传因素在T1DM发病中起重要作用。T1DM遗传易感性涉及多个基因,包括HLA基因和非HLA基因,其他基因可能也参与了TDM的易感性。总而言之,T1DM存在着遗传异质性,遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。
环境因素：①病毒感染:据报道与T1DM发病有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤β细胞,迅速大量破坏β细胞。(2)化学毒物和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯所成的人类糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏(急性损伤)或免疫介导性β细胞破坏(小剂量慢性损伤)。而过早接触牛奶或谷类蛋白,引起们DM发病机会增大,可能与肠道免疫失衡有关。
自身免疫： 许多证据支持T1DM为自身免疫性疾病:①遗传易感性与HLA区域密切相关,而LA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系;②常伴发其他自身免疫性疾病,如桥本甲状腺炎、 Addison病等:③早期病理改变为胰岛炎,表现为淋巴细胞浸润;④已发现近90%新诊断的TDM患者血清中存在针对β组胞的单株抗体;⑤动物研究表明,免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病:⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏.
体液免度:已发现90%新诊断的TDN者血清中存在针对β细胞的单标抗体,比较的有多株胰岛细胞抗体)胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、蛋白质氨酸磷酸酶样蛋白抗体、锌转运体8抗体)等。胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群,并可协助糖尿病分型及指导治疗。
(2)细胞免疫:目前认为细胞免疫异常在T1DM发病中起更重要作用。细胞免疫失调表现为致病性和保护性T淋巴细胞比例失衡及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用素乱,其间关系错综复杂,一般认为发病经历三个阶段:①免疫系统被激活:②免疫细胞释放各种细胞因子③胰岛阝细胞受到激活的T淋巴细胞影响,或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击,导致胰岛炎。 T1DM β细胞破坏可由于坏死或凋亡,其中凋亡更为重要
4.T1DM的自然史TDM的发生发展经历以下阶段:①个体具有遗传易感性,临床无任何异常;②某些触发事件如病毒感染引起少量阝细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程;此过程呈持续性或间歇性,期间伴随β细胞的再生:③出现免疫异常,可检测出各种胰岛细胞抗体:④β细胞数目开始减少,仍能维持糖耐量正常;⑤β细胞持续损伤达到一定程度时(通常只残存10%-20%的β细胞),胰岛素分泌不足,出现糖耐量降低或临床糖尿病,需用外源胰岛素治疗:⑥β细胞几乎完全消失,需依赖外源胰岛素维持生命。
(二)T2DM
也是由遗传因素及环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂病,目前对m2DM的病因和发病机制仍然认识不足,是一组异质性疾病。
遗传因素与环境因素 同卵双生子中T2DM的同病率接近100%,但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大。其遗传特点为:①参与发病的基因很多,分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节,而对血糖值无直接影响:②每个基因参与发病的程度不等,大多数为次效基因,可能有个别为主效基因;③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性,并不足以致病,也不一定是致病所必需:④多基因异常的总效应形成遗传易感性。现有资料显示:遗传因素主要影响β细胞功能。
环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖,特别是中心性肥胖,与胰岛素抵抗和T2DM的发生密切相关。
胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷 β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织(特别是骨骼肌和肝脏)的胰岛素抵抗是T2DM发病的两个主要环节。不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同,同一患者在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。在存在胰岛素抵抗的情况下,如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌,则可维持血糖正常;当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时,就会发生T2DM。
胰岛a细胞功能异常和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌缺陷 胰岛中α细胞分泌胰高糖素,在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下,进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和GLP-1分泌,抑制a细胞分泌胰高血糖素,从而使肝糖输出减少,防止出现餐后高血糖。T2DM患者由于胰岛β细胞数量明显减少,a/β细胞比例显著增加;另外a细胞对葡萄糖敏感性下降,从而导致胰高血糖素水平升高,肝糖输出增加。
5、T2DM的自然史 T2DM早期存在胰岛素抵抗而细胞可代偿性增加胰岛素分泌时,血持正常;当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时,则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长,部分患者可通过生活方式干预使血糖得到控制。多数患者则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达理想控制。随β细胞分泌岛素功能进行性下降，患者需应用胰岛素控制高血糖,但不依赖外源胰岛素维持生命;但随着病情进展一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。
三、临床表现
(-)基本临床表现
1.代谢素乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿,继而口渴多饮:外周组织对葡萄糖利用障碍,脂肪分解增多,蛋白质代谢负平衡、渐见乏力、消瘦,儿童生长发育受阻;患者常有易饥、多食。故糖尿病的临床表现常被描述为"三多一少",即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒。尤其是外阴瘙痒。另外,血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者无任何症状,仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖
(二)常见类型糖的临床特点
1.T1DM
(1)免疫介导性T1DM(A型):诊断时临床表现变化很大,可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷。多数青少年患者起病较急,症状较明显;如未及时诊断治疗,当胰岛素严重缺乏时,可出现糖尿病酮症酸中毒。多数T1DM患者起病初期都需要胰素治疗,使代谢恢复正常,但此后可能有持续数周至数月不等的时间需要的胰岛素剂量很小所谓"蜜月期",这是由于β细胞功能得到部分恢复。某些成年患者,起病缓慢,早期临床表现不明显,经历一段或长或短的不需胰岛素治疗的阶段称为"成人隐匿性自身免疫性糖尿病。多数1A型患者血浆基础胰岛素水平低于正常,萄萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。
(2)特发性TDM(1B型):通常急性起病,β细胞功能明显减退甚至衰竭,临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒,但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。β细胞自身抗体检查阴性。病因未明,其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时雷排除单基因突变糖尿病。
2.T2DM
（1）为一组异质性疾病。可发生在任何年龄,但多见于成人,常在40岁以后起病，多数起病隐匿,症状相对较轻,半数以上无任何症状;不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生DKA,但在应激、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时患者所处的疾病病程不同,其β细胞功能表现差异较大,有些早期思者进食后胰岛素分泌高峰延迟,餐后3-5小时血浆胰岛素水平不适当地升高,引起反应性低血糖,可成为这些患者的首发临床表现。
3.某些特殊类型糖尿病
(1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY):是一组高度异质性的单基因遗传病。主要临床特征:①有三代或以上家族发病史,且符合常染色体显性遗传规律;②发病年龄小于25岁②无酮症倾向,至少5年内不需用胰岛素治疗。,
(2)线粒体基因突变糖尿病:临床特征为:①母系遗传;②发病早,β细胞功能逐渐减退,自体阴性;③身材多消瘦;④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。
(3)糖皮质激素所致糖尿病:部分思者应用糖皮质激素后可诱发或加重糖尿病,常常与剂量和使用时间相关。多数患者停用后糖代谢可恢复正常。不管既往有否糖尿病,使用糖皮质激素时均应监测血糖,及时调整降糖方案,首选胰岛素控制高血糖
4.妊娠糖尿病 GDM通常是在妊娠中、末期出现,一般只有轻度无症状性血糖增高。 GDM妇女分娩后血糖一般可恢复正常,但未来发生n2DM的风险显著增加,故 GDM患者应在产后6-12周筛查糖尿病,并长期追踪观察
四、并发症
（一）急性严重代谢素乱 指DKA和高渗高血糖综合征,
（二）感染性疾病 糖尿病容易并发各种感染,血糖控制差者更易发生也更严重。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性患者,容易反复发作,严重者可发生肾及肾周脓肿、肾乳头坏死,疖、痛等皮肤化脓性感染，反复发生,有时可引起败血症或脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性患者常见并发症,多为白色念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率显著增高病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散且影像学表现多不典型易致漏诊或误诊。
(三)慢性并发症 可累及全身各重要器官,可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前已存在,有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。在我国,糖尿病是导致成人失明，非创伤性截肢的主要原因,是终末期肾脏病的常见原因。糖尿病使心脏、脑和周围血管疾病风险增加2-7倍;与非糖尿患者群相比,糖尿患者群所有原因死亡、心血管病死亡、失明和下肢截肢风险均明显增高。其中心血管疾病是糖尿病患者致残致死的主要原因。慢性并发症发病机制极其复杂,尚未完全阑明,认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、低度炎症状态、血管内皮细胞功能素乱、血凝异常等多种因素有关。高血糖导致血管损伤与多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C途径激活及己糖胺通路激活等有关;高血糖时线粒体电子传递链过氧化物产生过量引起氧化应激,是以上各条途径的共同机制
1.微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100um以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症,其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。主要危险因素包括长糖尿病病程、血糖控制不良、高血压、血脂异常、吸烟、胰岛素抵抗等;遗传背景在发病中也起重要作用。
大血管病变 动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高,致糖尿者群动脉粥样硬化的患病率较高,发病更早,病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等,引起冠心肩缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。
3.神经系统并发症 可累及神经系统任何一部分。病因复杂,可能涉及大血管和微血管病变代谢因素、自身免机制以及生长因子不足等
4.糖尿病足 指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和深层组织破坏。是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一,是糖尿病非外伤性截的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、肼胝(高危足);重者可出现足部溃疡，坏疽。
5.其他 糖尿病还可引起视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变虹膜睫状体病变等。牙周病是最常见的糖尿病口腔并发症。皮肤病变也很常见,某些为糖尿病特异性,大多数为非特异性。糖尿病患者某些癌症如乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等的患病率升高。此外,抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见
五、实验室检查
(-)糖代谢异常严程度或控制程度的检查
尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。但尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈(大约10mmol/l),因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时,肾糖阈升高，虽然血糖升高,但尿糖阴性。肾糖阈降低时,虽然血糖正常,尿糖可阳性。
血糖测定和OGTT 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据,又是判断糖尿病病情况的主要指标,血糖值反映的是瞬间血糖状态。常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血,可用血浆、血清或全血。
糖化血红蛋白(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定 GHbA1是葡萄糖或其他糖与血红量白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物,其量与血糖浓度呈正相关。
(二)胰岛β纽胞功能检查
1.胰岛素释放试验正常人空腹基础血浆胰岛素约为35-145pm0l/L(5-20mU/L),口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后,血浆胰岛素在30~60分钟上升至高峰,峰值基础值的5-10倍,3-4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。
2.C肽释放试验方法同上。正常人空腹基础值不小于40pm0l/L,高峰时间同上,峰值为基础值的5-6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。
3.其他检测β细胞功能的方法 如静脉注射葡萄糖胰岛素释放试验和高糖钳夹试验可解胰岛素释放第一时相;胰高血糖素C肽刺激试验和精氨酸刺激试验可了解非糖介导的胰岛分泌功能等。可根据患者的具体情况和检查目的而选用。
(三)并发症检查
急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查,心、肝、肾、脑、眼科、口腔以及神经系统的各项辅助检查等。
(四)有关病因及发病机制的检查
CDDA、ICA、IAA及1A-2A的联合检测;岛素敏感性检查;基因分析等。
六、诊断与鉴别诊断
在临床工作中要善于发现糖尿病,尽可能早期诊断和治疗,糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点是依据血糖值与糖尿病和糖尿病特异性并发症（如视网膜病变)发生风险的关系来确定,应注意如单纯检查空腹血糖,糖尿病漏诊率高,应加验餐后血糖,必要时进行OGTT,诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准分型、有无并发症(及严重程度)和伴发或如重糖尿病的因素存在。
(-)诊断线索
①三多一少症状,②以糖尿病各种急、慢性并发症或伴发病首诊的患者,③高危人群有:IGR史、年龄≥45岁、超重或肥胖、T2DM的一级亲属、长期接受抗抑郁症药物治疗等。此外,30-40岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。
（二)诊断标准
我国目前采用国际上通用的WH0糖尿病专家委员会(1999)提出的诊断和分类标准,要点如下：
糖尿病诊断是基于空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值(2h PG)。空腹指至少8小时内无任何热量摄入:任意时间指一日内任何时间,无论上一次进餐时间及食物摄入量。尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。FPG3.9-6.0mm0L/L(70-108mg/dL)为正常；6.1-6.9mmol/l(110-125mg/dl)为lFG； ≥7.0mmL(126mg/dl)应考虑糖尿病。OGTT 2h PG<7.7mmoL(139mg/dl)为正常糖耐量;7.8-11.0mmol/L(140-199mg/dl)为IGT; ≥1 1.1lmmol/L(200mg/dl)应考虑糖尿病。
糖尿病诊断标准
WHO糖尿病专家委员会报告,1999年)
诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平(mmol/l)
(1)糖尿病症状及随机血糖 ≥11.1
或
(2)空腹血糖(FPG) ≥7.0
或
(3)0GTT2小时血糖 ≥11.1
注:需再测一次证实,诊断才能成立。随机血糖指不考虑上次用餐时间,一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT。
糖代谢状态分类
(WHO糖尿病专家委员会报告,1999年）
静脉血浆葡萄糖(mmoL/L)
糖代谢分类 空腹血糖(FPG) 稳负荷后2小时血糖2hPPG
正常血糖(NGR） <6.1 <7.8
空腹血糖受损(IFG） 6.1~<7.0 <7.8
糖耐量减低(IGT) <7.0 7.8~<11.1
糖尿病(DM) ≥7.0 ≥11.1
注：2003年1月国际糖尿病专家委员会建议将IFG的界限值修订为5.6-6.9mmol/l
糖尿病的临床诊断推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖
对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者,必须在另一天复查核实面确定诊断;如复查结果未达到糖尿病诊断标准,应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OCTT结果,用其平均值来判断。严重疾病或应激情况下,可发生应激性高血糖;但这种代谢素乱常为暂时性和自限性因此在应激时,不能据此时血糖诊断糖尿病,必须在应激消除后复查才能明确其糖代谢状况。
6.儿童糖尿病诊断标准与成人相同。
7.妊娠糖尿病:强调对具有高危因素的孕妇(GDM个人史、肥胖、尿糖阳性或有糖尿病家族史者),孕期首次产前检查时,使用普通糖尿病诊断标准筛查孕前未诊断的T2DM,如达到糖尿病诊断标准即可判断孕前就患有糖尿病。如初次检查结果正常,则在孕24-28周行75gOGTT,筛查有无GDM. GDM的断定义为达到或超过下列至少一项指标FPG≥5.1mmol/l, 1h PG≥10.0mmoL/L和(或)2h PG≥8.5mmoL/L。
（三)鉴别诊断
注意鉴别其他原因所致尿糖阳性
甲亢、胃空肠吻合术后,因碳水化合物在肠道吸收快,可引起进食后1/2-1小时血糖过高,出现糖尿,但FPG和2h PG正常。严重肝病时肝糖原合成受阻,肝糖原贮存减少,进食后1/2~1小时血糖过高,出现糖尿,但FPG偏低,餐后2-3小时血糖正常或低于正常.
(四)分型
最重要的是鉴别TDM和T2DAM,由于两者缺乏明确的生化或遗传学标志,主要根据临床特点和发展过程,从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、有否酮症酸中毒倾向、是否依赖外源胰岛素维持生命等方面,结合胰岛β细胞自身抗体和β细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说,两者的区别都是相对的,有些患者诊断初期可能同时具有T1DM和T2DM的特点,暂时很难明确归为TDM或T2DM;这时可先做一个临时性分型,用于指导治疗.然后依据对治疗的初始反应和β细胞功能的动态变化再重新评估和分型。此外,由于目前临床上诊断为T2DM的患者可能是一种混合体,随着对糖尿病发病机制研究的深入,将来可能会有部分患者从中勾出,归入特殊类型糖尿病中.
MOY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点,但确诊有赖于基因分析。
(五)并发症和伴发病的诊断
对糖尿病的各种并发症及经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断以便及时治疗。
T1DM应根据体征和症状考虑自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮等筛查.
七、治疗
由于糖尿病的病因和发病机制上未完全阐明,目前仍缺乏病因治疗。
糖尿病治疗的近期目标是通过控制高血糖和相关代谢紊乱以消除糖尿病症状和防止出现急性严重代谢紊乱;远期目标是通过良好的代谢控制达到预防及(或)延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展,维持良好健康和学习、劳动能力,保障儿童生长发育,提高患者的生活质量、降低病死率和延长寿命。
近年循证医学的发展促进了糖尿病治疗观念的进步,糖尿病的控制已从传统意义上的治疗转变为系统管理,最好的管理模式是以患者为中心的团队式管理,团队主要成员包括全科和专医师、糖尿病教员、营养师、运动康复师、患者及其家属等,并建立定期随访和评估系统。
近年临床研究证实:使新诊断的糖尿病患者达到良好血糖控制可延缓糖尿病微血管病变的发生、发展;早期有效控制血糖可能对大血管有较长期的保护作用(代谢记忆效应);全面控制T2DM的危险因素可明显降低大血管和微血管病变的发生风险和死亡风险。早期良好控制血糖可保护β细胞功能以及改善胰岛素敏感性。故糖尿病管理须遵循早期和长期、积极而理性综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则，提出糖尿病综合管理五个要点有"五驾马车"之称:糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗
糖尿病综合控制目标
检测指标 目标值
血糖mmol/L
空腹 3.9~7.2
非空腹 ≦10.0
HbA1c% <7.0
血压 <130/80
HDL-C(mmol/L
男性 >1.0
女性 >1.3
LDLC(mmol/L)未合并冠心病 <2.6
合并冠心病 <2.07
体重指数kg/m2 <24
尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)
男性 <2.5
女性 <3.5
或:尿白蛋白排泄率 <2 0μg/min(30mg/24h)
主动有氧活动(分钟/周) ≥150
应对血糖控制的风险与获益、可行性和社会因素等进行综合评估,为患者制定合理的个体化 HbA1c控制目标。对大多数非妊娠成人, HbA1c的合理控制目标为<7%;而对病程短、预期寿命长、无明显CVD等患者,可考虑更严格的 HbA1c目标;对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、已有显著微血管或大血管并发症、糖尿病病程长的患者,应采用较为宽松的 HbA1c目标。
糖尿病健康教育
是重要的基础管理措施,是决定糖尿病管理成败的关键。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训,医务人员的继续医学教育,患者及其家属和公众的卫生保健教育。每位糖尿病患者均应接受全面糖尿病教育,充分认识糖尿病并掌握自我管理技能。
医学营养治疗
是糖尿病基础管理措施,是综合管理的重要组成部分。对医学营养治疗的依从性是决定患者能否达到理想代谢控制的关键影响因素。其主要目标是:纠正代谢紊乱、达到良好的代谢控制减少CVD的危险因素、提供最佳营养以改善患者健康状况、减缓阝细胞功能障碍的进展总的原则是确定合理的总能量摄入,合理、均衡地分配各种营养物质,恢复并维持理想体重。
（三)运动治疗
在糖尿病的管理中占重要地位,尤其对肥胖的T2DM患者,运动可增加胰岛素敏感性,有助于控制血精和体重,根据年龄、性别体力、病情、有无并发症以及既往运动情况等,在医师指导下开展有规律的合适运动,循序渐进,并长期坚持。运动前、后要监测血糖。运动量大或激烈运动时应建议患者调整食物及药物,以免发生低血糖。T1DM患者为避免血糖波动过大,体育锻炼宜在餐后进行。血糖>14-16mmo/L、明显的低血糖症或者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症和严重心、脑、眼、肾等慢性并发症者暂不适宜运动。
(四)病情监测
包括血糖监测、其他CVD危险因素和并发症的监测。
(五)高血糖的药物治疗
口服降糖药物主要有碳酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPPⅣ抑制剂)。注射制剂有胰岛素及胰岛素类似物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1受体激动剂)。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时应用降糖药物治疗。
1.口服降糖药物 T2DM是进展性的疾病,为血糖控制达标,在临床上多数患者需药物治疗,且常常需要口服多种降糖药物联合治疗。
（1)磺酰原类( sulfonylureas,SUs):属于促胰岛素分泌剂。SUs的主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素,其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KATP),促进钙离子内流及细胞内钙度增高,刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放,使血糖下降。其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提是机体尚保存相当数量(30%以上)有功能的β细胞。磺酰脲类药物可以使 HbA1c降低1%-2%
（2）常用磺酰脲类药物
适应证:SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖患者用饮食和运动治疗控不理想时,随着疾病进展,SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β胞功能端时,及其他胰岛素促分泌剂均不再有效,而需采用外源性胰岛素替代治疗。
禁证或不适应证:T1DM,有严重并发症或β细胞功能很差的T2DM,儿童糖尿病,孕妇、哺期妇女,大手术围术期,全胰腺切除术后,对SUs过敏或有严重不良反应者等。
不良反应:①低血糖反应:最常见而重要,常发生于老年患者(60岁以上)、肝肾功能不全或营养不良者,药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少、饮含酒精饮料等为常见诱因②体重增加:③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等;④消化系统:上腹不适、食欲减退等,偶见肝功能害里汁滑性黄:⑤心血管系统:某些SU可减弱心肌缺血的预处理能力,可能会对心血管系带来不利影响,但目前尚无资料证实会增加T2DM患者心血管疾病的发病率和病死率。
（2）格列奈类:非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP但结合位点与SUs不同,是一类快速作用的胰岛素促分泌剂,主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,具有吸收快、起效快和作用时间短的特点,主要用于控制餐后高血糖,也有一定降低空腹血糖的作用。于餐前或进餐时口服。可降低 HbA1c 0.3%-1.5%。
适应证:同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。
禁忌证或不适应证:与SUs相同。
不良反应:常见是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较SUs轻。
临床应用:①瑞格列奈为苯甲酸生物,常用剂量为每次0.5一4mg,每天3次;②那格列奈:为D-苯丙氨酸衍生物,常用刑量为每次60-120mg,每天3次，③米格列奈,常用剂量为每次10-20mg,每天3次。
双胍类:目前广泛应用的是二甲双胍。主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出,改善外周组织对胰岛素的敏感性增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖。通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信号系统而发挥多方面的代谢调节作用可以使 HbA1c下降1-2%,二甲双胍不增加体重,并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等,被认为可能有助下还或改善糖尿病血管并发症,我国及许多国家和国际学术组织的糖尿病指南中均推荐二甲双胍作为T2DM患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
适应证:①作为T2DM治疗一线用药,可单用或联合其他药物;②T1DM:与胰岛素联合可能减少胰岛素用量和血糖波动.
禁忌证或不适应证①肾功能不全(血肌肝水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或小球滤过率< 6Omol/ min)、肝功能不全、缺氧及高热患者禁忌,慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用。②T1DM不宜单独使用本药;③T2DM合并急性严重代谢素乱、严重感染、缺氧,外伤、大手术孕妇和哺乳期妇女等:④对药物过敏或有严重不良反应者;③酗酒者。
不良反应:①消化道反应:为主要副作用,进餐时服药、从小剂量开始,逐渐增加剂量,可减少消化道不良反应;②皮肤过敏反应;③乳酸性酸中毒:为最严重的副作用,但罕见,须注意严格按照推荐用药:④单独用药极少引起低血糖,但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险。
临床应用:年老患者慎用,药量酌减,并监测肾功能,行静脉注射碘造影剂检查的术前、后暂停服用至少48小时,现有两种制剂:①二甲双胍:500-1500mg/d,分2-3次口服,最大剂量一般不超过2g/d②苯乙双胍:50-150mg/d,分2-3次服用,此药现已少用,有些国家禁用。
噻唑烷二酮类(TZDs,格列酮类):主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体起作用,增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖;还有改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等作用,对心血管系统有保护作用。TZDs促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织,可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。也可改善β细胞功能。TZDs可以使 HbA1c下降1.0%-1.5%.
适应证:可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM,尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证:不宜用于T1DM、孕妇哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用。现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因肉眼血尿的思者禁用吡格列酮。
不良反应:单独使用时不导致低血糖,但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用,在与胰岛素合用时更加明显。TZDs还与骨折和心力衰竭风险增加相关。近年因发现罗格列酮可增加糖尿病患者心血管事件,现其使用在我国受到较严格的限制,应权衡用药利弊后才决定是否选用。
临床应用:①罗格列酮;4-8mg/d,每日1次或分2次口服:②吡格列酮):15-30mg/d,每日1次口服
(5)a-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI）:食物中淀粉、糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠膜刷状缘的ɑ-葡萄糖苷酶,AGI抑制这一类酶从而延迟碳水化合物吸收,降低餐后高血糖AGI可使 HbA1c降低0.5%-0.8%,不增加体重。
适应证:适用于以碳水化合物为主要食物成分,或空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显高者,可单独用药或与其他降糖药物合用,T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。
禁忌证或不适应证:肠道吸收甚微,通常无全身毒性反应,但肝、肾功能不全者仍应慎用不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇哺乳期妇女和儿童。T1DM不宜单独使用.
不良反应:常见胃道反应，从小量开始，逐渐加量是减少或不良反应的有效方法。单用本药不引起低血糖,但如与SUs或胰岛素合用发生,应直接给予葡萄糖口服或静脉注射,进食双糖或淀粉类食物无效。临床应用①阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶,每次50~100mg每日3次:②伏格列波糖:主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶,每次0.2mg,每日3次;③米格列醇:每次50-100mg,每日3次。AGI应在进食第一口食物后立即服用
胰岛素 胰岛素是控制高血糖的重要和有效手段。
适应证:①T1DM:②各种严重的糖尿病急性或慢性并发症;③手术妊娠和分娩;④新发病且与T1DM鉴别困难的消瘦糖尿病患者;⑤新诊断的T2DM作有明显高血糖;或在糖尿病病程中无明显诱因出现体重显著下降者;⑥T2DM β细胞功能明显减退者:⑦某些特殊类型糖尿病
胰岛素和胰岛素类似物的分类:据来源和化学结构的不同,可分为动物胰岛素和胰岛和胰岛素类似物。按作用起效快慢和维持时间胰岛素(包括人和动物)又可分为短效、中效、长效和预混胰岛素。胰岛素类似物分为速效、长效和预混胰岛素类似物。
短效胰岛素皮下注射后发生作用快,但持续时间短,可经静脉注射用于抢救DKA;短效胰岛素和速效胰岛素类似物皮下注射主要控制一餐饭后高血糖。中效胰岛素主要有低精蛋白胰岛餐饭后高血糖。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液，鱼精蛋白锌胰岛素和长效胰岛素类似物,长效胰岛素制剂无明显作用高峰,主要提供基础胰岛素。
胰岛素的主要不良反应是低血糖,与剂量过大和(或)饮食失调有关。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿,可自行缓解;部分患者出现视力模糊,为晶状体屈光改变,常于数周内自然恢复。
胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒或荨麻疹样皮疹,罕见严重过敏反应。处理措施包括更换胰岛素制剂,使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生,停止在该部位注射后可缓慢自然恢复,应经常更换注射部位以防止其发生。
3.GLP1受体激动剂和DPP-IV抑制剂现已开发出两类基于肠促胰素的降糖药物应用于临床。
(1)GLP-1受体激动剂:通过激动GLP-1受体面发挥降糖作用。均需皮下注射。目前国内上市的制剂有艾塞那肽( exenatide)和利拉鲁肽( liraglutide)。艾塞那肽约可降低HbA1c 1%,利拉鲁肽可使 HbA1c降低1.0%-1.5%,且有显著的降低体重作用。
适应证:可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM,尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证:有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治疗。艾塞那肽禁用于开GFR<30ml/min的患者;利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。
不良反应:常见胃肠道不良反应(如恶心,呕吐等),多为轻到中度,主要见于初始治疗时多随治疗时间延长逐渐减轻。此类药物的长期安全性有待进一步观察。
临床应用:①艾塞那肽起始剂量为5µg,每日2次,于早餐和晚餐前60分钟内给药。治疗1月后,可根据临床反应将剂量增加至10μg,每日2次。②利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后,剂量应增加至每天1.2mg,部分患者可能需要增加至每天1.8mg。每日注射1次,可在任意时间注射,推荐每天同一时间使用,无需根据进餐时间给药。
（2）DPP-IV抑制剂：抑制DPP-IV活性而减少GLP-1的失活,提高内源性GLP-1水平，
约降低 HbA1c 0.5-1.0%,单独使用不增加低血糖发生的风险,也不增加体重。
适应证:单药使用,或与二甲双联合应用治疗T2DM。
禁总证或不适应证:禁用于孕妇、儿童和对DPP-IV抑制剂有超敏反应的患者。不推荐用于度肝肾功能不全、T1DM或DKA患者的治疗.
不良反应:可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应,多可耐受。长期安全性未知
临床应用：①西格列汀1oomg,每日1次②沙格列汀5mg每日1次:③维格列汀50mg每日1-2次。在肾功能不全的患者中使用时,应注意按照药物说明书减少药物剂量。
(六)糖尿病慢性并发症的防治原则
糖尿病慢性并发症是患者致残、致死的主要原因,强调早期防治。T1DM病程≥5年者及所有T2DM患者确诊后应每年进行慢性并发症筛查。现有证据显示:仅严格控制血糖对预防和廷缓T2DM患者慢性并发症发生发展的作用有限,特别是那些长病程、已发生CVD或伴有多个心血管危险因子的患者,所以应早期和积极全面控制CVD危险因素。
血压一般应控制在130/80mmHg以下;如尿蛋白排泄量>1g/24h,应控制在<125/75mmHg可选择血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙适道CCB)、利尿剂β受体括抗剂等药物,其中首选ACE或ARB:常需要多种降压药物联用,
调脂治疗的首要目标是 LDL- C: LDL-C控制目标<2.6mmol/l,极高危患者应<2.07mmol/L或较基线降低30%-40%:首选他汀类药物;如TG>4.5mmol/L,应先用贝特类药物,以减少发生急性胰腺炎的风险。
3.阿司匹林(75-150mg/d)可用于CVD的一级和二级预防。对不适用阿司匹林的患者使用氯吡格雷(75mg/d）替代。
4.严格的血糖控制可预防或延缓T1DM和T2DM蛋白尿的发生和进展。已有微量白蛋白而血压正常的早期肾病患者应用ACE1或ARB也可延缓肾病的进展;一切进展至临床糖尿病病期治疗的重点是矫正高血压和减慢GFR下降速度。ACEI或ARB除可降低血压外,还可减轻蛋白尿和使GFR下降延缓。糖尿病肾病(Ⅳ期)饮食蛋白量为每天每公斤体重0.8g,以优质动物蛋白为主:GFR进一步下降后减至0.6g并加用复方a-酮酸。尽早使用促红细胞生成素EPO)纠正贫血,治疗维生素D-钙磷失平衡可明显改善进展期患者的生活质量和预后。应比非糖尿病肾病患者史早启动肾脏替代治疗。
5.综合眼科检查包括散瞳后眼底检查、彩色眼底照相,必要时行荧光造影检查。重度应尽早接受视网限光凝治疗,PDR患者存在威胁视力情况时(如玻璃体积血不吸收、视网前出现纤维增殖、黄斑水肿或视网膜脱离等)应尽早行玻璃体切割手术,争取尽可能保存视力。
6、早期严格控制血糖并保持血糖稳定是糖尿病神经病变最重要和有效的防治方法;其他如甲钴胺、前列腺素类似物、醛糖还原酶抑制剂等有一定的作用:对痛性糖尿病神经病变可选用抗惊厥药、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或三环类抗优郁药物等。
7.所患者都应定期行足部检查(包括足部体查、保护性感觉的测试、下肢动脉病变检查等),并进行足部自我护理的教育;对高危足应防止外伤、感染,积极治疗血管和神经病变。对已发生足部溃疡者要鉴别溃疡的性质,给予规范化处理,以降低截肢率和医疗费用。
(十)糖尿病合并妊娠及GDM的管理
糖尿病合并妊娠以及GDM均与先兆子痫、大于胎龄儿、削宫产及肩难产等母婴并发症有关,故整个妊娠期糖尿病控制对确保母婴安全至关重要。由于胎儿发生先天性畸形危险性最大的时期是停经9周前及受孕7周内,因而糖尿病妇女应在接受胰岛素治疗使血糖控制达标后才受孕。受孕前应进行全面检查,由糖尿病医师和妇产科医师共同评估是否适合妊娠。尽早对GDM进行诊断,确诊后即按诊疗常规进行管理。医学营养治疗原则与非妊娠患者相同,务使孕妇体重正常增长。应选用胰岛素控制血糖;虽然国外有文献报道二甲双胍和格列本脲应用于好娠期患者有效、安全,但我国目前尚未批准任何口服降糖药用于妊娠期高血糖的治疗。密切监测血糖,控制餐前PG 3,3-5.3mmol/L,餐后1h PG≤7.8mmo/L,2h PG≤6.7mmo/L， HbA1c在6.0%以下,避免低血糖。密切监测胎儿情况和孕妇的血压、肾功能、眼底等。根据胎儿和母亲的具体情况,选择分娩时间和方式。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理GDM患者应在产后6-12周筛查是否有永久性糖尿病,如果血糖正常,应至少每3年进行一次糖尿病筛查。
择期手术前应尽量将空腹血糖控制在<7.8mmL及餐后血糖<10mm0/L:接受大、中型手
术者术前改为胰岛素治疗;并对可能影响手术预后的糖尿病并发症进行全面评估。需急诊手术而又存在酸碱、水电解质平衡素乱者应及时纠正,术中、术后密切监测血糖,围术期血糖控制在8.0-10.0mmol/L较安全。
