急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的成人血液系统恶性肿瘤，长期生存率明显低于儿童ALL及其他类型白血病。尽管近年来成人ALL治疗取得了诸多进展，异基因造血干细胞移植（allo-HCT）仍在成人ALL患者的治疗中发挥着关键作用。然而，复发死亡率和非复发死亡率是一个重要问题。有意大利学者进行了一项回顾性真实世界研究，意在探究allo-HCT对成人ALL患者的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）和非复发死亡率的影响。该研究入选了今年第48届欧洲血液与骨髓移植协会（EBMT）年会的壁报展示，医脉通特别邀请中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授对此研究以及allo-HCT治疗ALL的进展进行点评。
研究方法
该研究纳入了2003年7月至2020年7月在意大利3家骨髓移植中心接受allo-HCT的B-ALL（Ph /-）以及T-ALL成人患者（n=133）。通过多变量分析allo-HCT前（ALL表型、诊断时的白细胞计数[WBC]、完全缓解[CR]次数）、allo-HCT相关（EBMT积分、供体类型）以及allo-HCT后（植物抗宿主病[GVHD]、微小残留白血病[MRD]）的情况，评估患者预后情况。观察期于2020年10月结束。
研究结果
在133例中位年龄为40岁（范围：18-70岁）的患者中，共包含Ph- B-ALL患者66例，Ph B-ALL患者33例，以及T-ALL患者34例。中位随访18.5个月（范围：0.9-187.5个月）。OS率为47.4%，中位OS为37.4个月（范围：0.9-187.5个月）；DFS率为67.7%，中位DFS未达到。复发死亡率为24%，非复发死亡率为28.6%。
根据单变量分析发现，与B-ALL患者（P=0.09）以及allo-HCT前MRD阴性患者（P=0.08）患者相比，T-ALL患者DFS趋势更好（P=0.09）（A）。allo-HCT前的CR次数（CR1 vs CR>1）对DFS无影响（P=0.08）。与配型匹配的亲缘供者的患者相比，配型匹配的非亲缘供者的DFS趋势显著更好（P=0.07）（B）。发生GVHD患者的DFS趋势显著更好（P=0.002）。在B-ALL患者中，诊断时WBC>30.000/mmc的患者具有负面影响（P=0.09）。在allo-HCT后 90天，免疫表型MRD阴性的Ph- B-ALL与T-ALL患者的DFS趋势更好（P=0.005）（C）。在 21天，实现主要分子学缓解的Ph B-ALL患者具有更好的DFS趋势（P=0.003）（D）。EBMT评分≥4的患者OS以及非复发死亡率更低（P=0.01）。
研究结论
该真实世界研究结果表明，在成人ALL患者中，allo-HCT是有效的，尽管与EBMT评分预测的移植相关死亡率显著相关。Allo-HCT后（ 90天）MRD阴性以及实现主要分子学缓解（ 21天）分别预示着Ph- B-ALL、T-ALL患者，以及Ph B-ALL患者良好的预后。
姜尔烈教授点评
allo-HCT主要用于治疗高危CR1及≥CR2的ALL患者，治疗后高危CR1患者的长期生存率可以达到40-60%[2]。同胞全合供者常作为首选，而在缺乏同胞全相合供者的情况下，鉴于无关供者及单倍体移植更强的移植物抗白血病（GVL）效应，可作为有效的替代方案。EBMT两项研究表明[3-4]，单倍体移植与同胞全合供者相比，其OS、无白血病生存期（LFS）、无GVHD-无复发生存期（GRFS）均无明显差异，但可降低复发率（RI）而升高非复发相关死亡率（NRM）；单倍体移植与无关供者移植相比，其OS、LFS、RI、NRM、aGVHD和cGVHD发生率均无差异。
另外，无论是对于B-ALL还是T-ALL患者移植前及移植后监测MRD是十分重要的[5]。MRD不仅是影响ALL复发及生存的预后因素之一，移植前监测MRD可用于指导CR后的治疗选择[6]。例如，来自于我中心的临床数据研究表明[7]，在Ph ALL患者中，对于化疗后达s3CMR的Ph ALL患者，自体造血干细胞移植（ASCT）是一种有效的巩固治疗选择，与allo-HCT疗效相当；对于未达到s3CMR的患者，allo-HCT可显著降低复发率。同时，与既往研究结果一致[8-9]，该篇研究[1]也证实移植后MRD与复发及LFS显著相关。有研究[8-9]认为移植后MRD水平较移植前MRD水平更能预测复发风险，对于移植前MRD水平较高的患者如果在移植后早期实现MRD阴性并维持1年，则也有可能获得长期生存。对移植后MRD阳性患者还需及时在肿瘤负荷尚低时进行抢先治疗。
本研究[1]与其他研究[10-14]也提出，除了MRD之外，可能影响移植后OS、LFS的危险因素还包括预处理方案包含TBI、I/II aGVHD及cGVHD、诊断时WBC较高（B-ALL：≥30×109/L，T-ALL：≥100×109/L）、CR状态、EBMT评分等。此外，本研究[1]发现allo-HCT前的CR次数（CR1 vs CR>1）对DFS并无影响，这可能与allo-HCT可以使移植前获得MRD阴性的CR2及以上的ALL患者长期存活[15]相关。近些年来出现的新酪氨酸激酶抑制剂（例如氟马替尼等）、CAR-T、贝林妥欧单抗等治疗方案无论是应对移植前后的复发/难治状况还是对于清除MRD都是卓有成效的，从而改善患者生存，为allo-HCT带来新的机遇与挑战[16]。
姜尔烈 教授
主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
天津市血液与再生医学学会副理事长
天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员
天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员
天津市医学会器官移植学分会委员
天津市医师协会血液内科医师分会委员
参考文献:
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审校：姜尔烈教授
排版：Quinta
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