防治肿瘤，已引发全球医学界的关注，在相关防治政策下，一些肿瘤的发病率呈下降趋势，但有一种癌症的全球发病率都在持续上升，它就是胰腺癌。更要命的是，因其恶性程度高、起病隐匿、早期症状不典型，80%的患者发现时已是中晚期，生存期变得十分有限。凡此种种，胰腺癌得名“癌王”。
近日，国际胰腺病学会（IAP）举办2022年年会，作为胰腺疾病领域最重要的学术会议之一，世界各地的胰腺病学专家针对胰腺疾病各领域进行汇报。本次年会上，来自中国胰腺疾病研究重镇的上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心作了题为《通过cfDNA甲基化进行胰腺癌早期检测及风险分层》的汇报，其对胰腺癌早期检测进行的重要探索，为早期发现胰腺癌、争取治疗机会带来新希望。
胰腺癌诊治领域有哪些值得期待的新进展？上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、上海消化外科研究所副所长、上海交通大学医学院胰腺疾病研究所所长沈柏用教授接受记者专访。
癌中之王：
留给早期发现的窗口期非常短
胰腺癌是世界范围内发病率、死亡率最高的癌种之一，约90%的胰腺癌为起源于腺管上皮的导管腺癌（PDAC）。近十年来，其发病率逐年增高。遗憾的是，绝大多数胰腺癌患者确诊时已经是中晚期。
“胰腺癌的发生越来越多，背后因素很多，简言之，因为人们的生活水平好了，吃得好了，活得长了，胰腺癌相应变多了。”沈柏用教授称，胰腺癌发现时的大致比例是：20%是早期，40%是中期，40%是晚期。只有20%也就是早期患者，还有机会手术。中晚期患者不仅失去了手术机会，其他治疗手段亦效果有限。
为什么胰腺癌发现时中晚期比较多？为什么不能早点发现？
沈柏用教授分析，因为胰腺癌的发病很隐秘，它是一个后腹膜器官，不大容易被发现。其次，胰腺癌的自然病程非常快。从发生癌变到最后患者离开这个世界大概是一年半的时间，“所以，留给我们早期发现的窗口期就非常短。这就造成了目前胰腺癌不如人意的治疗效果——全世界得胰腺癌的人，能活满一年，我们称之为一年生存率，约是20%；五年存活率约是7%。可以看到，胰腺癌总体上是一个治疗效果非常差的癌种，我们称之为癌中之王。”
沈柏用教授称，胰腺癌的恶性程度、凶险程度主要由三方面因素构成：
第一就是早诊率非常低。比如，当一个人出现血糖变化时，不一定会想到胰腺癌，大部分人会去看内科，吃药、打胰岛素，也不是每个人都会做CT，所以早期诊断很容易漏。当一个人得了胃癌或肠癌，会看到大便有血，但胰腺癌没有非常特异的临床表现，早期发现很难。
第二是胰腺癌的解剖结构非常复杂。胰腺癌的手术在整个普外科中，被称为“皇冠上的明珠”，因为这个手术极其复杂。举例说，胰头癌手术要切除1/4的胃、十二指肠、胆囊、总胆管和胰腺头部，还要重建胰腺与小肠、小肠与胆管以及小肠与胃，是非常复杂的手术。此外，胰腺部分本就是一个非常小的空间，周围又密布重要管道，比如肠系膜上动脉，一旦侵犯，不能切除，一切，小肠全坏死；腹腔肝侵犯了，也不能切，一切，肝脏没血了。所以，这个手术的复杂性就造成它的切除率非常低。
第三就是胰腺癌目前对化疗的敏感在20%左右，且没有非常好的靶向药物用以治疗。所以总体来看，胰腺癌的治疗效果非常差。
“当然，当前胰腺癌更多是综合治疗，手术只是手段之一。大家都觉得好像胰腺癌只要能开掉，就有救了。但你会发现，很多胰腺癌，非常早期的1公分的肿瘤，开刀后六个月就复发。所以，我们现在对胰腺癌的治疗策略是综合考量，选择最好的手术时机、综合应对多种治疗手段。”沈柏用教授补充说。
全球发病率走高
年轻化趋势与糖尿病的“贡献”
如此凶险的癌王，发病趋势还在走高。沈柏用教授称，胰腺癌总体的发病趋势全世界都在升高，并且有流行病学调查显示，胰腺癌有一些年轻化的趋势，涉及20岁-55岁的人群。“我不觉得这些人应该在我病房里出现，但有一个情况要引起注意，20岁到55岁年龄段里，2型糖尿病的胰腺癌发病率要比正常人群高七到八倍，这是一个非常高的比例。”
糖尿病的发生跟胰腺癌的发生之间有关联？糖尿病的发现是否可以为胰腺癌的早期发现提供一些参考？
“糖尿病和胰腺癌的关系千丝万缕，哪个是因，哪个是果？我们的结论是互为因果。我们都知道，胰岛素降血糖，需要通过胰腺分泌，如果胰腺长了肿瘤，胰岛素肯定就分泌不足了，会引发糖尿病，那么这就是胰腺癌是因在先，糖尿病在后。而最近我们也做了一个涉上海1400万人口的流行病学调查发现，2型糖尿病患者得胰腺癌的风险更高。这告诉我们一件事，那就是糖尿病是因，胰腺癌是果。所以有一个比较共识的认识是，2型糖尿病患者是胰腺癌高危人群，容易得胰腺癌。”沈柏用教授进而谈到，这就涉及对胰腺癌高危人群的提前管理。
这也是瑞金医院胰腺中心、交大医学院胰腺疾病研究所非常关注的问题，即全生命周期的胰腺癌管理。“以前我们说的是疾病管理，患者得了胰腺癌之后，我怎么来管理，但今年，尤其是这项流行病学调查发现后，我把这个概念推至全生命周期，对那些还没得胰腺癌的高危人群，我们也要管理起来。我相信这会对胰腺癌治疗的整体效果有很大改善。”沈柏用教授说。
如何找到胰腺癌高风险人群？瑞金医院胰腺中心还做了一项创新工作：在安卓系统的手机端开发了一个“胰腺健康”APP。这个APP有一个胰腺癌风险人群自测表，经自测，得出胰腺癌高风险人群、中风险人群、低风险人群。
“基于目前用户，已形成一个高风险人群随访名单。我们要把这些人群好好管理起来，让他们用早诊手段来进行检测，为他们争取不一样的治疗结局。”沈柏用教授同时谈到，基于这些数据，可以发现一些共性特征，比如胰腺癌的高危因素之一与饮食相关，如果一个人长期高蛋白、高脂饮食，通俗说，“吃得老好”，容易得胰腺癌。
第二个风险是年龄因素，60岁以上得胰腺癌的风险是高的。
第三，如果是2型糖尿病患者，也是高风险人群。
第四，整体精神状态比较抑郁的、焦虑的，会比正常人群有更高的罹患风险。
此外，不良的生活习惯也是高危因素，比如说吸烟、喝酒。
cfDNA甲基化的探索：
抓住癌细胞的痕迹
早期胰腺癌患者与晚期患者的五年生存率有显著差别。面对如此凶险的“癌王”，早诊早治仍是关键。
沈柏用教授具体说到：“胰腺癌总体的一年生存率是20%，五年生存率是5%-7%。在我们胰腺中心，如果说胰腺癌是被早期发现，也就是说有机会做一次根治手术。那么经根治手术的胰腺癌患者的一年生存率可以从20%提升到70%，五年生存率可以从5%-7%提高到17.6%以上。这是非常大的提升。对非常早期的胰腺癌患者，在我们胰腺中心经治疗可以达到接近37%的五年生存率。所以，早期发现对胰腺癌的整体治疗非常关键。”
也因此，开发一种适用于一般风险人群的胰腺癌早期检测方法至关重要。遗憾的是，当前尚缺乏标准的早筛方案。
“胰腺癌诊断的标准是有的，这个标准就是肿瘤指标的升高，CA19-9升高如果大于100，基本上就是胰腺癌。第二个标准是影像学检查，包括CT、磁共振、PET-CT等。这两者结合起来对整个胰腺癌诊断是非常有意义的。此外，还有一些其他手段，比如超声内镜。最近国际上有一个研究就是对胰腺癌高风险人群开展超声内镜，提高早期诊断率。”沈柏用教授坦言，对于早筛方案，全世界的尝试很多，未有共识。
瑞金医院胰腺中心从肿瘤的发生发展角度探路，《通过cfDNA甲基化进行胰腺癌早期检测及风险分层》报告肇始于此。“我们认为只要有癌细胞，理论上来讲就会有痕迹，这个痕迹我们目前抓住的是cfDNA甲基化，我们觉得它对整体胰腺癌的早期诊断是非常有益的。”沈柏用教授称。
《通过cfDNA甲基化进行胰腺癌早期检测及风险分层》主要研究结果包括：基于PDAC和良性肿瘤及癌旁组织的对比分析，共鉴定出909个差异化甲基化区域（DMR）；基于cfDNA甲基化早期检测模型可显著区分PDAC与健康对照的血浆样本，并具有良好的敏感性和特异性；联合CA19-9敏感性更佳等。
“我们发现对很多肿瘤，特别是胰腺癌，如果按照传统手段，发现的时候，其实已经晚了。现有手段中，影像学能看见的肿瘤，说明肿瘤已经很大了。这就是为什么我们会关注cfDNA甲基化，它可以比肿瘤指标在更早时去发现癌症。”沈柏用教授分析，以燃石的技术为代表，泛肿瘤中的cfDNA甲基化都有应用场景，但胰腺癌是比较特殊的肿瘤，早发现的机会可能“稍纵即逝”，治疗机会没有了，意味着患者生存的机会就没有了。所以，技术要求必须非常“硬核”，把敏感性、特异性都做到极致。这也是瑞金医院胰腺中心正在全力推进的工作。
作者：唐闻佳
编辑：唐闻佳
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