本文首发于微信公众号“复旦大学附属妇产科医院”，作者：周方玥 丁景新
很多人都知道，高危型HPV的持续感染是宫颈癌的重要原因，也因此，近年来越来越多的女性朋友通过HPV疫苗和宫颈癌筛查来预防宫颈癌。
但另一个事实是，HPV的感染人数远远高于宫颈癌患者，感染了HPV并不一定会发展成宫颈癌，绝大部分的人可以靠自身清除病毒。
那么，感染了HPV后，为什么有的人能够清除，而有的就会持续感染，最终发展成宫颈癌呢？
换言之，感染HPV的人那么多，为何宫颈癌偏偏砸中你？今天的这篇文献就来说一说，这看似“天意”的背后，也许是宫颈阴道中的菌落在捣鬼。红房子读文献系列让科学更通俗，让文献更易懂
《宫颈阴道菌群的构成特点及其影响宫颈癌发生发展的机制探讨》
2019年2月《现代妇产科进展》周方玥 丁景新
本文对宫颈阴道菌群在宫颈病变不同阶段的特点进行描述，并探讨菌群影响宫颈癌发生发展的可能机制和潜在作用。
“2018 年全球癌症统计数据”报告表明，宫颈癌在全球女性肿瘤中的发病率和死亡率均居第四，在发展中国家女性肿瘤发病率中居第二。
随着微生物组学的发展，越来越多的研究表明，宫颈阴道菌群的组成和改变与HPV的侵袭、持续感染及宫颈癌的发生发展密切相关。
正常的人体宫颈阴道并不是无菌环境，而是存在着多种菌群。健康女性的菌种多样性相对较低，并且以一种或多种乳杆菌为优势菌。
一项研究将女性阴道菌落分为五组：
CST Ⅰ-Ⅴ
CST Ⅰ：以卷曲乳杆菌占优势
CST Ⅱ：以加氏乳杆菌占优势
CST Ⅲ：以惰性乳杆菌占优势（记住这个惰性乳杆菌，与卷曲、加氏、詹氏比它算是异类，下面多处会提到）
CST Ⅳ：相对缺乏乳杆菌，以多种严格厌氧菌占优势
CST Ⅴ：以詹氏乳杆菌占优势
当然，宫颈阴道菌群不是一成不变的，而是会不断变化，不同CST之间会相互转化，其中以CST Ⅲ向CST Ⅳ的转变最常见。
多数研究表明，宫颈病变的严重程度与宫颈阴道菌群的多样性呈正相关，与乳杆菌数呈负相关。也就是说，宫颈病变越严重，宫颈阴道中的菌落种类越多，乳杆菌的数量越少。
而且，宫颈病变越严重的患者中，CST Ⅳ所占比例越高。
但也有少数研究认为，宫颈阴道菌群的多样性与宫颈病变的严重程度无关，而是与某些特定的菌种相关。
宫颈癌不同发展阶段，宫颈阴道菌群的变化宫颈上皮内瘤变阶段｜宫颈癌阶段
1、宫颈上皮内瘤变阶段
宫颈上皮内瘤变是宫颈癌前期的重要阶段，分为低级别宫颈上皮内瘤变（以下简称「低级别」）和高级别上皮内瘤变（以下简称「高级别」），在此时期宫颈阴道菌群已发生改变。
「低级别」还不是癌前病变，而是良性病变，还处于较早且相对可逆的阶段。
研究发现，这一时期虽然CST Ⅳ所占比例增高，但与「高级别」相比，其仍含有较多的詹氏乳杆菌等其他乳杆菌。还有研究指出，低级别和无宫颈病变的中国人群中，卷曲乳杆菌含量颇丰。
这一特点为「低级别」的可逆性提供可能，若此时辅以益生菌的治疗，可否帮助逆转？这值得进一步考证。
「高级别」属于宫颈癌前病变，而且不再可逆，需要临床处理。其在宫颈阴道菌群的构成特点上有很大区别。
研究发现，嗜血斯尼斯菌、四联厌氧球菌、厌氧消化链球菌的丰度显著升高，詹氏乳杆菌的丰度显著下降。还有学者在「高级别」和「低级别」患者对比中发现，「高级别」患者的惰性乳杆菌和未分类乳杆菌的丰度较高。
2、宫颈癌阶段菌群的特点
宫颈癌患者宫颈阴道菌群乳杆菌丰度大幅下降，厌氧菌丰度增高。
宫颈阴道菌群对宫颈癌发生发展产生影响的潜在机制菌群与HPV相互作用｜菌群自身对肿瘤的影响
异常的宫颈阴道菌群会与宫颈癌的发生发展密切相关，这到底是为什么呢？多项研究提出了观点。
1、菌群与HPV相互作用
（1）异常的菌群改变了宫颈阴道的微环境。
CST Ⅳ中厌氧菌数增多，乳杆菌数减少，使得pH 值升高，利于HPV生长。此外，细菌性阴道病女性宫颈阴道中能产生过氧化氢的细菌数减少，这也为HPV的侵袭和繁殖提供了便利。
（2）异常的菌群构成打破了原有的共生平衡。
炎症反应导致炎症因子增多，上皮细胞和黏膜的完整性受到破坏，天然屏障功能的残缺有利于HPV的入侵、持续感染及基因整合。
（3）HPV对细菌有侵袭作用，某些细菌内可能携带HPV基因。
有学者在来源于宫颈癌组织的细菌内发现了HPV16型的病毒颗粒，同时也检测出HPV16的基因片段。这意味着，即便HPV被清除，留存于细菌内的HPV基因依旧可组装新的HPV病毒颗粒，可能造成HPV持续感染，形成恶性循环。
2、菌群自身对肿瘤的影响
某些致病菌或条件致病菌自身即具有直接影响肿瘤发生发展的能力。
首先，异常菌群的分泌物可破坏宫颈上皮，从而为肿瘤细胞的生长扫清障碍。
其次，不论是细菌产生的酶类，抑或细菌产生的毒素抑或细菌本身，都可诱发局部炎症反应和炎症损伤。已有证据显示，炎症反应在肿瘤形成中起到关键的作用。
最后，细菌的某些分泌物或直接黏附于宿主细胞，均可能加快上皮细胞的增殖，影响宿主细胞基因的稳定性。
某些细菌可能的潜在作用乳杆菌｜纤毛菌、普氏菌
异常的宫颈阴道菌群中存在各种不同的细菌，有“好”有“坏”，下面选择了几种细菌展开讨论。
1、“好”菌：乳杆菌
乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用毋庸置疑。
几位学者做过一个实验，在人宫颈癌细胞中加入卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的悬浮液，发现均能抑制宫颈癌细胞的增殖，而且该作用与pH值无关。此外，这样的处理后HPV的E6、E7 癌基因表达下调。
不过值得注意的是，实验并未选取惰性乳杆菌的悬浮液，因为惰性乳杆菌在乳杆菌中其是较特殊的存在。前文提过，CST Ⅲ易向CST Ⅳ转变，再加上一些其他原因，惰性乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用仍需进一步的探索。
2、“坏”菌：纤毛菌、普氏菌
某些致病菌可能在宫颈癌发生发展过程中发挥重要作用。
纤毛菌属在宫颈癌发生发展过程中持续存在，且与HPV感染有着重要联系，其所属的梭杆菌科可激活在宫颈癌的发生发展中起到重要作用的Wnt 信号通路。
普氏菌是细菌性阴道炎时宫颈阴道菌群重要的组成部分，在宫颈癌发展的过程中，其丰度也显著升高。普氏菌具有扩大宫颈阴道菌群多样性的能力，使得微生态进一步失衡。
3、其他
此外，还有多种细菌在宫颈病变中丰度发生变化，如阴道奇异菌、厌氧消化链球菌等，它们可能具有诱发炎症反应的能力，或在其他菌群，如肠道菌群、口腔菌群中发挥了促癌作用。
宫颈阴道菌群与宫颈癌的发生发展有着重要的联系，也与HPV 的侵袭和持续感染密切相关，其种族差异和动态变化，对宫颈阴道健康和疾病的界定提出了挑战。
不过，目前深入的基础和机制研究仍处于起步阶段。未来，宫颈阴道菌群结构的变化规律，菌群致癌机制的探索，益生菌、致病菌功能的明确，也许将为HPV的清除，宫颈癌的预防和早期筛查，以及宫颈癌辅助性抗菌治疗和益生菌治疗提供新的可能。
编辑｜张煊
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