表观遗传学是对可逆、可遗传表型的研究，其不涉及核DNA序列的变化。尽管尚未确定表观遗传学的全部范围，但通常将其定义为化学修饰，主要包括DNA和RNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA修饰和染色质重排。在表观遗传修饰中，DNA甲基化和组蛋白修饰已得到很好的研究。例如，DNA中的5-甲基胞嘧啶甲基化影响了许多肿瘤中的基因表达。近年来，甲基化药物例如去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷的研究取得了重大进展，这为治疗临床疾病提供了新的策略。除了DNA和组蛋白甲基化外，表观遗传调控的另一个水平，RNA甲基化，在过去十年中已经成为生物科学中的热门话题。常见的RNA甲基化位点包括5-甲基胞嘧啶（m5C），7-甲基鸟苷（m7G），m1G，m2G，m6G，N 1-甲基腺苷（m1A）和m6A。m5C修饰可促进剪接和翻译。第一个或第二个密码子的m1G、m2G和m1A修饰会抑制蛋白质合成，而tRNA m7G甲基化是mRNA翻译成蛋白质所必需的。m6A是各种RNA修饰中最常见的，在癌症发病机理中具有关键作用。
m6A甲基化在生物体中已经鉴定出100多种RNA的化学修饰，包括mRNA，rRNA，tRNA，snRNA和snoRNA。其中，m6A是大多数真核生物mRNA中最丰富的修饰并涉及RNA生命周期的几乎所有阶段，包括RNA转录、翻译和降解。m6A在哺乳动物中分离出的RNA中约有0.1–0.4％的腺苷被修饰。整个转录组研究表明，m6A修饰可能影响哺乳动物细胞各个转录组中的7000多个mRNA。m6A修饰富集在mRNA终止密码子附近的3' UTR，并具有RRACH的共有序列（R = G或A；H = A，C或U）（图1）。在大多数真核物种（从酵母，植物和果蝇到哺乳动物）和病毒mRNA中，高度保守的m6A广泛存在，并且在转录后mRNA加工和代谢中起着关键的调节作用。一些lncRNA也接受m6A修饰。
真核mRNA转录本的常见化学修饰示意图
与DNA和组蛋白甲基化相似，m6A修饰是动态且可逆的，并发挥主要由“writers”、“erasers”和“reader”蛋白质介导的生物学效应（图2）。可逆性是指RNA可以在甲基转移酶的作用下甲基化，而在脱甲基酶的作用下脱甲基。
长期以来，“writers”由METTL3和METTL14蛋白质和它们的辅因子WTAP（肾母细胞瘤抑制基因-1相关蛋白）组成。METTL3和METTL14包含一个S-腺苷甲硫氨酸结合基序。METTL3和METTL14共同位于核斑点中，并以1：1的比例形成稳定的复合物。METTL3是一种主要的催化酶，其功能让人联想到N 6-腺嘌呤甲基转移酶系统。METTL14是一种伪甲基转移酶可稳定METTL3并识别靶RNA。WTAP是m6A甲基化复合物的主要调控成分。WTAP与METTL3和METTL14相互作用，并帮助它们定位在核斑中。“writers”还包括甲基转移酶样16（METTL16），KIAA1429和RBM15。
脱甲基也就是除去甲基，也很重要。脱甲基化是通过另一个称为脱甲基酶（“erasers”）的酶家族实现的，主要包括FTO和ALKBH5。FTO可以将m6A依次氧化为N 6-羟甲基水杨酸和N 6-甲酰腺苷，然后水解为腺嘌呤。
除了“writers”和“erasers”，另一个重要的群体是“reader”，他们可以识别这些修饰，并与它们结合，并执行不同的生物学功能。“reader”可以被包含YT521B同源性（YTH）域的蛋白质识别。人类细胞中的YTH结构域，包括YTH结构域家族（YTHDF1-3），含YTH结构域1（YTHDC1）和含YTH结构域2（YTHDC2），保守6结合结构域，优先结合RRm6ACH共有序列中的m6A修饰的RNA。
此外，IGF2BP1-3是普通“reader”。YTHDF2是m6A读取器的第一个特征，可导致将结合的mRNA定位于RNA的衰变位点。最初证明，YTHDF1 与终止密码子周围的m6A位点结合，并通过与翻译起始因子eif3相互作用而提高RNA翻译效率。
m6A甲基化的机制
m6A在癌症中的作用m6A与癌症的进展密切相关，包括肿瘤的发生，转移和血管生成。越来越多的证据表明：m6A在癌症中起着双重角色。一方面，m6A调节癌基因或抑癌基因的表达，从而影响癌症的进展。另一方面，可以调节m6A水平和m6A酶的表达和活性，从而影响m6A在癌症中的作用。
m6A修饰在人类癌症中的作用
根据目前的研究，m6A如何通过调控靶基因影响癌症进展取决于三个因素：
（1）目标基因是癌基因还是抑癌基因；
（2）癌症中异常的m6A水平（这取决于“writers”和“erasers”的表达或活性的变化）；
（3）靶mRNA修饰后调控（由“reader”决定，“reader”对RNA的相应作用以及“reader”表达和功能的变化都取决于“reader”）。“reader”对靶mRNA的最终作用可分为两种：正角色和负角色。前者是促进RNA的表达，而后者是抑制RNA的表达。
m6A对癌症的作用
m6A在癌症中的应用越来越多的研究表明，m6A作为肿瘤的诊断，预后预测和治疗评估的生物标志物可能具有巨大潜力。目前尚不清楚癌症中m6A的具体机制，因为m6A甲基化具有一把双刃剑的功能。
m6A的高表达水平可能导致某些肿瘤的发生，但缺乏m6A修饰可能导致其他肿瘤的进展：
（i）对于相同的肿瘤，由于所用研究样品的差异，不同的研究人员在m6A表达水平上的结果不一致。
（ii）m6A在不同肿瘤中的表达具有不同的含义。
（iii）对于相同的肿瘤，相同的分子，结论可能完全不同。
（IV）对于相同的肿瘤，相同的分子，不同的研究人员对其下游基因陈述了相反的结果，并提出了不同的机制。
鉴于m6A甲基化在多种消化道肿瘤中起重要作用，m6A修饰可作为诊断/预后目标。由于各种相关因素，许多研究人员的结果有时是矛盾的。这就需要更多的多中心、大规模研究来进一步探索，从而为准确治疗人类肿瘤奠定基础。
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