科学家们在一些横纹肌肉瘤肿瘤中发现了一个独特的脆弱性，这些肿瘤可能被实验药物作为靶点。横纹肌肉瘤是一种在肌肉组织中形成的癌症。虽然它可以在任何年龄被诊断出来，但主要影响儿童。
在一些横纹肌肉瘤患者中，两种蛋白质融合在一起，产生一种称为PAX3-FOXO1的异常蛋白质，驱动癌细胞生长。
具有这种融合蛋白的横纹肌肉瘤肿瘤比没有这种融合蛋白的肿瘤生长和扩散得更快。但是，由于融合蛋白的形状相对平坦，科学家们很难找到阻断它的药物。
在NCI资助的一项研究中，圣裘德儿童研究医院的Jun Yang博士和他的同事尝试了一种不同的方法：瞄准融合蛋白的同谋。他们发现融合蛋白依赖于一种名为KDM4B的酶来驱动横纹肌肉瘤的生长和存活。
因此，他们转向最近开发的一种阻断KDM4B活性的药物。当与化疗联合使用时，KDM4B阻断药物几乎消除了小鼠的横纹肌肉瘤肿瘤。根据7月13日发表在《科学转化医学》上的研究结果，KDM4B阻断药物与化疗联合使用几乎消除了横纹肌肉瘤肿瘤。
NCI癌症研究中心的Marielle Yohe博士说：“这项严格的研究的强大之处在于，它验证了KDM4对融合阳性横纹肌肉瘤的依赖性。”。
但在对患有横纹肌肉瘤的儿童进行这种治疗之前，“我想看到更多的信息，”Yohe博士说。
儿童癌症中的表观遗传酶每年，美国有350名儿童被诊断患有横纹肌肉瘤。Yohe博士指出，这些儿童中约有三分之一患有融合阳性肿瘤。
虽然标准治疗（手术，化疗和放疗）治愈了大多数融合阴性横纹肌肉瘤的儿童，但它们并没有给融合阳性肿瘤的人带来多少希望，Yohe说。融合阳性横纹肌肉瘤非常具有侵略性，经常在全身扩散。
他补充说，即使是患有融合阳性横纹肌肉瘤并存活下来的儿童，这些治疗也可能产生严重的长期副作用，如听力损失、心脏问题和继发性癌症。
“因此，即使对于幸存者来说，仍然存在一个巨大的挑战，”他说。
Yohe的实验室研究表观遗传学，这是一种化学变化，改变了DNA折叠和包装到细胞核中的方式，从而控制了基因的激活方式。更具体地说，该团队研究表观遗传变化如何与基因变化相互作用以加速癌症的发展和生长。
Yohe博士说，NCI研究人员领导的早期研究表明，阻断表观遗传酶改变了横纹肌肉瘤的核心电路。她补充说：“这种方法已经应用于许多其他儿科癌症：神经母细胞瘤、尤因肉瘤和婴儿白血病。”。
一些研究发现，这些癌症中的融合蛋白依赖于一个称为KDM的酶家族。KDM酶去除组蛋白的化学标记，组蛋白是DNA缠绕的蛋白质。这些表观遗传标记影响DNA的缠绕和折叠程度。
考虑到这一点，Yohe和他的同事探索了KDM酶在融合阳性横纹肌肉瘤中的作用。
融合阳性横纹肌肉瘤需要 KDM4B首先，研究人员观察了横纹肌肉瘤中各种KDM酶的水平。
他们发现融合阳性肿瘤患者的肿瘤组织中KDM4B的水平高于健康肌肉组织中的KDM4B水平，以及设计成融合阳性横纹肌肉瘤的小鼠。
在小鼠中，基因改造为缺乏KDM4B活性的横纹肌肉瘤肿瘤比具有正常KDM4B活动的横纹肌肉瘤肿瘤生长缓慢。
在实验室培养皿中培养的细胞中，一种阻断KDM4酶（包括KDM4B）活性的药物杀死了融合阳性横纹肌肉瘤细胞，但没有杀死健康的肌肉细胞。KDM4酶是KDM家族的一个亚组。
在植入人类横纹肌肉瘤肿瘤的小鼠中，与安慰剂相比，KDM4阻断药物减缓了肿瘤生长并延长了小鼠的寿命。此外，小鼠体重没有减轻，这表明该药物没有引起严重的副作用。
与标准化疗联合使用科学家们还测试了KDM4阻断药物和化疗对长春新碱加伊立替康（Camptosar）-这是一种治疗儿童横纹肌肉瘤的常用药物，在初次治疗后复发。
另外，化疗对和KDM4阻断药物的两种治疗都能减缓肿瘤生长。但三种药物的联合使用几乎完全消除了所有小鼠的肿瘤。
Yohe博士说：“我很想看到更多关于[KDM4-阻断药物]在化疗中如此有效的机制的研究。”。“重要的是要知道为什么这两种药物能很好地协同工作，这样你才能最好地利用这一点。”
打开和关闭DNA那么，KDM4B和PAX3-FOXO1融合蛋白如何共同作用来驱动横纹肌肉瘤的生长和存活？
PAX3-FOXO1是一种转录因子，这意味着它可以打开特定的基因，而KDM4B则进行表观遗传变化，从而展开紧密排列的DNA。
研究人员发现，通过展开DNA，KDM4B帮助融合蛋白到达并打开横纹肌肉瘤细胞中的多个癌症相关基因。但是KDM4阻断药物阻止KDM4B展开DNA，从而阻止融合蛋白打开这些癌症相关基因。
科学家解释说，没有这些与癌症相关的基因，横纹肌肉瘤细胞就无法生存。
KDM4阻断药物Yohe说，研究中使用的KDM4阻断药物QC6352是迄今为止最好的此类药物。
“大多数[KDM4]抑制剂根本不有效。这个是非常有效和选择性的，“这意味着它只阻断预期的酶，而不是其他蛋白质，他说。
十年前，还没有针对KDM4酶的药物，Yohe博士说。“所以，只要有一种有效的抑制剂可以作为药丸使用，这是一件大事。
Yohe补充说，一种名为QC8222的类似药物目前正在晚期结肠癌患者的临床试验中进行测试。
但是，在将QC6352推进到横纹肌肉瘤患儿的临床试验之前，拥有更多信息会有所帮助，例如肿瘤缩小持续多长时间以及药物是否在其他横纹肌肉瘤模型中起作用。
Yohe和他的同事们已经在尝试在几项正在进行的实验室研究中更多地了解这种潜在的治疗方法，包括QC6352加化疗是否可以阻断融合阳性横纹肌肉瘤在小鼠中的转移性扩散。
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