盱眙秦时置县，初名盱台（音怡），汉时改盱眙。清时为安徽省辖，1955年江苏省拿砀山、萧县交换安徽的盱眙、泗洪后，始属江苏省。
据《元丰九域志》记载：盱眙县5乡3镇，招信县（治今明光旧县镇）6乡1镇。元世祖至元二十年（1283年），省招信县入盱眙，盱眙县共管11乡4镇。
民国十七年（1928年），盱眙县辖县城、附城、穆店、枳头桥、都管塘、旧铺、枯桑树、马坝、岗村区、石龙岗、西高庙、四十里桥、河梢桥、仇家集（以上14区今属盱眙县）、明光、三界、涧溪、自来桥、津里、戴家巷、桑家集、旧县、潘村、紫阳、泊岗、古沛、管店、石坝（以上14个区今属明光市）、蒋坝（今属洪泽县）、大通镇（今属天长县）、半塔集（今属来安县）等31个区，共108个保。
民国二十年（1931年）5月，盱眙士绅邵树谷、吴敬业代表三界民众，向安徽省府、内政部呈报了《请求变更行政区划，设县分治，以利庶政，仰祈察核事》的呈书。以“三界地距盱眙县城远达130多里”，“溯自民七以来，盗贼蔓延，日甚一日”，请求于三界设置嘉山县。
三界民众代表请求实行“盱嘉分治”的议案提交后，得到了安徽省府和内政部的重视。民国二十年（1931年）8月初。省府委员杨鸿斌，会同盱眙、滁县、来安、定远四县县长赴三界召开“四县会议”，经过一番讨价还价，最终制定了《“四县会议”拟具设置嘉山县详细方案》，四县县长分别在文后签字盖章。
民国二十一年（1932年）春，安徽省府派李蔚唐为“嘉山设治委员”，到达盱眙县。落实具体勘界事宜，形成文稿，绘制成图。民国二十一年（1932年）11月15日，经内政部和安徽省府批准，从盱眙、滁县、来安、定远四县划出32个保，于三界设立嘉山县。
民国二十九年（1940年）4月，又将盱眙县涧溪、旧县、潘村、泊岗一带划给嘉山县。
半塔集，原为盱眙与来安县交界之地，集东属盱眙县，集西属来安县。民国二十九年（1940年）6月，将半塔全数划属来安县，而将来安所属古城划给了盱眙县。10月，将原属盱眙县的大通区（下辖大通、保安、齐庙3个乡）及铜城西北地区划属天长县管辖，天长县则将张洪营西北地区划给盱眙县。
今淮安市洪泽区三河以北的蒋坝镇原属盱眙。光绪 《盱眙县志稿》 卷3： 蒋家坝在“东北六十里，沿石工堤向北行五里与山阳县交界”。1956年5月，为加强洪泽湖的管理，国务院批准重建洪泽县，将盱眙县的蒋坝、蛤滩、龟山等地划给了重建的洪泽县。
1985年底，江苏省将位于淮河以北，原属泗洪县管辖的鲍集、管镇、铁佛、兴隆、仁集（今明祖陵镇）、淮河（古泗州城遗址）淮北六乡镇划给了盱眙县。
2000年1月27日，为了让金湖县在宁连公路上有进出口，将盱眙县东阳乡的瓦地村、永丰村和马坝镇的楼庄村划归金湖县，二县县界就形成了一个明显的突出部！
