容量超负荷和充血是大多数急性心衰患者的主要特征。控制液体潴留，减轻容量超负荷，是缓解心衰症状，降低再住院率，提高生活质量的重要措施，是治疗充血性心衰的基石之一。然而，利尿剂应用不当时也可能会导致血容量不足，增加发生低血压的风险等。那么，该如何合理应用利尿剂及具有利尿效果的药物。前段时间，在第33届长城心脏病学大会（GW-ICC 2022）上，来自哈尔滨医科大学附属第二医院的张瑶教授进行了详细阐述。现整理部分要点内容，以飨读者。容量超负荷和充血的危害？
容量超负荷和充血可导致多器官生理功能异常：
➤肺淤血致气体交换功能障碍、易继发肺部感染；
➤心肌淤血可导致心肌缺血和收缩力下降；
➤肾脏淤血可导致肾小球滤过率降低、肾功能不全；
➤肠道淤血可导致消化功能障碍、肠道菌群紊乱；
➤肝淤血可导致肝功能异常。
心衰容量状态及充血的评估
1.无创检测评估
无创评估参数的诊断准确性、敏感性和特异性见表1。体格检查中，颈静脉搏动（JVP）是确定容量状态最有用的体征。
表1 不同充血评估参数的敏感性和特异性
2.有创检查参数
➤漂浮导管：应用心脏导管插入术直接测量右心房压力（RAP）和肺毛细血管楔压（PCWP）是诊断和评估心衰充血的金标准，但有创性限制了其在临床中的常规应用。
•低血压伴PCWP＜14 mmHg，适当补液后，如果血压回升、尿量增加、肺内无湿啰音或湿啰音未加重，提示存在容量不足。
•低血压伴心排血指数明显降低，肺毛细血管楔压>18 mmHg，提示肺淤血。
➤中心静脉压（正常范围5-12 cmH₂O）：通过中心静脉置管监测中心静脉压可反映右心前负荷。其操作简单，但易受左心功能、心率、心脏顺应性等多种因素影响。应动态观察中心静脉压变化趋势，不能依据一次测量值判定。
➤脉搏指示持续心输出量监测（PiCCO）：一种可在床旁进行的，持续、实时监测血流动力学的监测方法，可测定反映心脏前负荷及肺水肿的指标，其测定的容量性指标敏感性高于压力性指标，不受胸内压或腹腔内压变化的影响，但不能替代漂浮导管检查。
急性失代偿性心衰患者的容量管理目标是多少？
出现充血和容量超负荷的急性失代偿期患者的治疗目标包括：
➤尽管很难确定何时停止治疗，但建议实现彻底的去充血治疗，保证没有残余容量超负荷；
➤同时要保证机体足够的灌注压，以维持正常器官灌注；
➤维持指南指导下的药物治疗，因为这些药物即可能会增加利尿反应同时也能改善长期存活率。
值得注意的是：无论是射血分数降低的心衰（HFrEF）还是射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，失代偿时在临床上均有相似的充血症状。因此，这几种类型的心衰患者缓解淤血的治疗方案是类似的。
急性心衰的利尿剂治疗，我国指南如何说？
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐，有液体潴留证据的急性心衰患者均应进行利尿剂治疗（Ⅰ，B）。
《急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022）》指出：
➤有容量超负荷证据的急性心衰患者，应在初始治疗中采用静脉利尿剂（Ⅰ，A）；
➤有组织器官低灌注表现的急性心衰患者，在达到足够的灌注前应避免使用利尿剂（Ⅲ，C）；
➤袢利尿剂作为治疗急性心衰的一线药物（Ⅰ，B）；
➤对正在使用呋塞米或有大量水钠潴留或高血压的急性心衰患者，袢利尿剂首剂量可加倍（Ⅱa，B）；
➤避免过度利尿，否则可能引起低血容量、急性肾损伤（AKI）与电解质紊乱，如低钾血症等（Ⅲ，C）；
➤应早期评价利尿剂反应，识别利尿剂抵抗（Ⅰ，B）；
➤血管加压素受体拮抗剂适用于合并低钠血症的急性心衰患者（Ⅱa，B）。
图1 急性心衰患者利尿剂使用流程图
利尿剂及具有利尿作用的药物有哪些？
1.袢利尿剂
➤急性心衰利尿剂治疗的基石药物，广泛应用于90%以上的心衰患者。
➤可抑制髓袢升支 Na⁺-K⁺-2Cl⁻协同转运蛋白，促进钠和氯的排泄，排钾作用较噻嗪类利尿剂小。
➤蛋白结合率较高（>90%），需要通过数个有机阴离子转运蛋白分泌到近曲小管，需要充足的剂量及血浆浓度。
➤血浆蛋白降低也可导致袢利尿剂的分泌减少。
➤鉴于心衰充血时胃肠道黏膜水肿，或导致口服利尿剂（特别是呋塞米）的吸收减少，因此指南建议急性心衰患者使用静脉袢利尿剂。
➤确定心衰患者利尿剂的个体上限剂量通常比较困难，且受到许多因素的影响，包括既往袢利尿剂治疗、身体成分、容量超负荷程度和肾功能状态。
➤静注400-600 mg呋塞米与10-15 mg布美他尼通常为每日最大总剂量，超过这一剂量时尿钠排泄作用的增加有限，但副作用将持续增加。
➤静脉袢利尿剂应尽早给药，以降低心衰患者的住院死亡率。
表2 袢利尿剂的药理作用
袢利尿剂的药理作用
作用部位
髓袢升支
起始剂量/长期推荐剂量
呋塞米：20-40/40-240 mg
布美他尼：0.5-1.0/1-5 mg
托拉塞米：5-10/10-20 mg
最大推荐日总剂量
呋塞米：400-600 mg
布美他尼：10-15 mg
托拉塞米：200-300 mg
半衰期
呋塞米：1.5-3.0h
布美他尼：1-1.5h
托拉塞米：3-6h
起效
PO：0.5-1h
IV：5-10 min
SC：0.5h
口服生物利用度
呋塞米：10%-100%
布美他尼：80%-100%
托拉塞米：80%-100%
食物对胃肠道吸收的影响
呋塞米：是（延缓）
布美他尼：是（延缓）
托拉塞米：否
效力（FE Na%）
20%-25%
2.噻嗪类利尿剂
➤理论上讲，噻嗪类利尿剂可部分克服长期袢利尿剂应用所致远端肾小管对钠的亲和力降低。
➤噻嗪样利尿剂的使用存在较大地域差异。不同药物的肾脏远曲小管钠-氯共转运体（NCC）阻断作用相似，但半衰期和利尿效果不同。
➤由于美托拉宗和氯噻酮的胃肠道吸收缓慢（达峰时间约8h），且半衰期较长，因此应在静注袢利尿剂前数小时口服低剂量噻嗪样利尿剂。
➤氯噻嗪的半衰期较短，可在给袢利尿剂的同时口服氯噻嗪。
➤在健康人中，噻嗪类利尿剂的最大利尿作用有限，单药治疗的最大利尿反应为袢利尿剂的30%-40%。
➤噻嗪类利尿剂也与血浆蛋白结合，因此需要有足够的肾血流分布到肾小管中。
➤噻嗪类利尿剂或可引起显著的低钾血症，且这种丢钾效应在高醛固酮状态（例如心衰）时尤其明显。
➤噻嗪类利尿剂在肾小球滤过率降低（GFR<30mL/min）的心衰患者中仍然有效。
➤考虑到在DOSE-AHF试验中，大剂量袢利尿剂的相对安全性，在联合噻嗪类利尿剂之前，可优先考虑初始强化袢利尿剂的剂量。然而，CARRESS-HF 试验显示，袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂进行阶梯式药物治疗有效，因此目前指南推荐噻嗪类利尿剂作为二线治疗药物。
表3 噻嗪类利尿剂的药理作用
噻嗪类利尿剂的药理作用
作用部位
远曲小管近端
起始剂量/长期推荐剂量
HCTZ：25/12.5-100 mg
美托拉宗：2.5/2.5-10 mg
氯噻酮：25/25-200mg
氯噻嗪：500-1000 mg（IV）
最大推荐日总剂量
HCTZ：200 mg
美托拉宗：20 mg
氯噻酮：100 mg
氯噻嗪：1000 mg
半衰期
HCTZ：6-15 h
美托拉宗：6-20 mg
氯噻酮：45-60 mg
起效
PO：1-2.5h
IV：氯噻嗪静脉可用，起效时间30 min
口服生物利用度
HCTZ：65%-75%
美托拉宗：60%-65%
氯噻酮：未知
氯噻嗪：9%-56%
食物对胃肠道吸收的影响
HCTZ：未知
美托拉宗：未知
氯噻酮：未知
效力（FE Na%）
5%-8%
3.盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
➤MRA具有多效性，其肾脏作用包括调节远端肾小管钠和钾通道的表达和活性。
➤推荐有症状的慢性HFrEF患者进行MRA治疗，以抵消神经激素过度激活引起的醛固酮逃逸（I级）。
➤大剂量MRA治疗是安全的，不会导致高钾血症或肾功能恶化，此外，MRA治疗可能有助于抵消袢利尿剂和噻嗪类利尿剂由于排钾所致的低钾血症。
➤早期开始常规剂量（25 mg）的MRA或有助于降低利尿剂相关的低钾血症并促使心衰治疗方案的优化，进而改善HFrEF患者的预后。
➤在急症情况下，MRA需个体化应用，在合并高钾血症时应暂时停用。
➤目前研究数据表明，在HFrEF中，MRA的利用率明显不足。
表4 盐皮质激素受体拮抗剂的药理作用
盐皮质激素受体拮抗剂的药理作用
作用部位
远曲肾小管远端
起始剂量/长期推荐剂量
螺内酯：25/25-50 mg
依普利酮：25/25-50 mg
坎利酸钾：25 -200 mg/不建议长期使用
最大推荐日总剂量
50-100 mg（肝病可用至400 mg）
半衰期
坎利酮：16.5 h
依普利酮：3-6 h
起效
PO：48-72h
IV：坎利酸钾2.5h
口服生物利用度
螺内酯：~90%
依普利酮：69%
食物对胃肠道吸收的影响
螺内酯：高脂饮食增加生物利用度
依普利酮：未知
效力（FE Na%）
2%
4.乙酰唑胺
➤碳酸酐酶抑制剂，抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，使H₂CO₃的形成减少，H⁺的产生随之下降。因此，H⁺与Na⁺的交换大为减慢，HCO3⁻、Na⁺、 K⁺排出增加，尿量增多。
➤从病理生理角度来看，靶向抑制近端肾小管钠重吸收在心衰治疗中具有若干潜在益处：
①大多数钠在近端肾小管重吸收，特别是在失代偿性心衰患者中。
②向致密斑输送更多的氯化物会抑制肾素分泌，降低神经体液激活。
③内源性钠尿肽（作用于远端肾小管）可能会恢复其作用。
➤ADVOR多中心、随机对照试验显示，乙酰唑胺联合袢利尿剂可减轻失代偿性心衰的充血、增强利尿效果。
➤研究显示，联合乙酰唑胺可提高袢利尿剂的利尿效应。
表5 乙酰唑胺的药理作用
乙酰唑胺的药理作用
作用部位
近端肾小管
起始剂量/长期推荐剂量
口服：250-375 mg
静脉：500 mg
最大推荐日总剂量
口服：500 mg 3x/day
静脉：500 mg 3x/day
半衰期
2.4-5.4h
起效
PO：1h
IV：15-60 min
口服生物利用度
具有剂量依赖性，剂量＞10 mg/kg时为可变性吸收
食物对胃肠道吸收的影响
可以和食物一起吃，食物可以减轻GI不适症状
效力（FE Na%）
2%
5.阿米洛利
➤阿米洛利可抑制远端肾小管上皮钠通道（ENAC），从而降低充盈压，进而缓解充血。
➤ENAC与糖尿病患者口服噻唑烷二酮类药物介导的容量超负荷有关，阿米洛利可以抑制这一作用。
表6 阿米洛利的药理作用
阿米洛利的药理作用
作用部位
远曲肾小管远端管
起始剂量/长期推荐剂量
5/10 mg
最大推荐日总剂量
20 mg
半衰期
GFR正常：6-9h；
GFR＜50 ml/min：21-144h
起效
PO：2h
IV：无静脉制剂
口服生物利用度
30%-90%
食物对胃肠道吸收的影响
未知
效力（FE Na%）
2%
6.血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）
➤选择性V2加压素受体拮抗剂托伐普坦可阻断远端小管对游离水的再吸收，与袢利尿剂合用可改善充盈压。
➤对于合并低钠血症和肾功能不全的患者，托伐普坦可能是更好的选择。
➤TACTICS随机对照试验显示，托伐普坦较安慰剂可明显减轻患者的体质量。EVEREST结局试验显示，虽然与安慰剂相比，托伐普坦并未改善患者的心血管死亡、心血管死亡或住院及心衰恶化的发生率。但托伐普坦显著改善了次要终点，体重和症状（呼吸困难、水肿），明显提高了低钠血症患者的血清钠水平，且其对体重和血清钠的影响在出院后长期存在。
7.重组人脑钠肽（rhBNP）
➤rhBNP可减少袢利尿剂的不良影响。
➤研究显示，奈西立肽/速尿联合用药和速尿单独使用可导致相似的Na⁺和水排泄，但单用速尿可导致血浆醛固酮迅速升高。奈西立肽与速尿合用可阻止这种神经激素反应。利尿剂抵抗的心衰患者联用脑利钠肽有较好的利尿效果。
利尿剂使用不合理的不良影响
➤合适的早期利尿剂剂量为有效减轻容量负荷的最小剂量；
➤使用不合理的不良影响：
•若利尿剂用量不足，会降低对ACEI的反应，增加使用β受体阻滞剂应用时的风险；
•不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能恶化和电解质紊乱的风险。
➤利尿剂使用和电解质异常
由于使用利尿剂所致的神经内分泌激活、肾功能障碍或医源性电解质紊乱在急性心衰期间频繁发生主要影响钠和钾的代谢。
•低钠血症：血浆钠浓度＜135 mEq/L（是急性心衰时钠稳态的主要异常）。
✎低钠血症的病理生理：
①无法排出游离水（稀释型低钠血症），
②由于钠耗尽（耗尽型低钠症），
③以上两种的组合。
•低钾血症（血浆K<3.5 mEq/L）通常发生在利尿剂诱导的利尿和钾消耗继发的急性心衰中。
✎在临床实践中，袢利尿剂的使用是低钾血症最常见的原因。
✎治疗：在缓解充血期间增加前期MRA治疗、增加RAAS阻断和补充钾。
✎除钾消耗外，利尿剂应用还常常导致镁流失，或导致难治性低钾血症。虽然没有强有力的试验证据支持，但在利尿剂治疗过程中可以考虑适当补镁。
结语
➤利尿剂是急性心衰治疗的基石；
➤合理使用利尿剂是心衰药物治疗取得成功的关键和基础；
➤充分了解利尿剂的作用机制及指南建议有利于更有效地改善急性心衰的容量负荷；
➤在使用利尿剂过程中须关注电解质紊乱、肾功能损害等不利影响，及时调整用药策略；
➤在利尿剂基础上也要充分地开展指南指导下的其他药物或器械相关心衰治疗。
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