二甲双胍是一种双胍类药物，目前被广泛用于糖尿病的治疗。Am J Cardiovasc Drugs发表的一篇综述显示，二甲双胍对于心血管疾病的保护作用似乎独立于抗高血糖作用，这主要与5磷酸腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和心肌细胞内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化增加，促进一氧化氮（NO）产生介导。那么，二甲双胍有哪些独立于降糖作用之外的心脏保护作用呢？
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二甲双胍独立于降糖以外的心脏保护作用
1. 线粒体呼吸解偶联衰减
动物试验显示，经二甲双胍处理小鼠的线粒体具有较高的含氧量、呼吸控制比、三磷酸腺苷（ATP）合成率及ATP合成/耗氧量比，但寡霉素抑制呼吸的比率较低。这些观察结果与二甲双胍对心肌功能的潜在有益作用相关。
从临床心衰患者中采集的心肌细胞线粒体发生紊乱现象增多，在犬模型中，线粒体损伤水平与心肌功能障碍的严重程度相关。心衰患者呼吸链和克氏循环（Krebs Cycle）酶成分的活性降低。线粒体蛋白的表达减少，呼吸效率降低，对ATP合成和能量产生造成不利影响。心肌的氧化能力下降，心脏泵不能满足血流动力学的需要，随即出现心衰症状；而二甲双胍治疗可成功逆转线粒体功能异常。
2. 激活AMPK
二甲双胍的部分多效性与AMPK激活相关，其在多种细胞（包括心肌细胞）中具有能量感受器的作用。当ATP水平消耗殆尽时，机体会下调需要能量的细胞途径，同时通过AMPK上调ATP生成途径，以维持能量平衡。
AMPK是心肌能量平衡的重要调节器，尤其是在应激条件下。在葡萄糖缺乏、缺血/再灌注、心腔压力超负荷，以及心衰时，AMPK会被激活。另外，AMPK可抑制炎症反应并诱导抗炎功能表型的表达。
研究显示，二甲双胍的作用通过激活AMPK介导。荟萃分析显示，经二甲双胍治疗的动物心肌中的磷酸化AMPK是对照组的两倍，如图1。
图1 二甲双胍对AMPK活性的影响
3. NO的生产
二甲双胍可促进内皮eNOS的磷酸化，增加NO的局部生成，该作用依赖于AMPK，继而增加了NO的生物利用度。提高NO的生物利用度可引起局部血管扩张，抑制氧化应激和凋亡率。在心肌细胞中，通过eNOS调节NO，有益于急性心肌缺血和急慢性心衰的治疗。另外，增加NO的生物利用度有利于改善后负荷、调节冠脉血流，从而改善左心室功能。
4. 细胞腺苷增加
正常情况下，腺苷的细胞外浓度大于细胞质内浓度。然而，在缺血时，一磷酸腺苷（AMP）的细胞内形成迅速增加，导致跨膜腺苷的浓度梯度变小，甚至逆转。随后，对腺苷受体的刺激可提高对缺血和再灌注的耐受性。
二甲双胍可刺激腺苷的细胞内生成，逆转跨膜浓度，导致腺苷向细胞外扩散，是二甲双胍潜在的心肌保护作用之一。若在灌注时给药，则可显著减少梗死面积，如图2。研究（鼠离体灌注心脏模型）显示，在短暂的冠状动脉闭塞和缺血前24h单剂二甲双胍注射可减少缺血/灌注损伤和梗死面积。后续研究显示，在再灌注治疗的前几分钟内进行二甲双胍治疗可减少40%-50%的心肌梗死面积。
图2 二甲双胍对梗死面积的影响
荟萃分析显示，二甲双胍治疗可减少梗死/危险区域的平均大小。但是这种效应可被腺苷受体拮抗剂共同用药抵消。
另外，心脏保护的其他机制还包括磷脂酰肌醇-3激酶（活化蛋白激酶）途径，该途径可抑制线粒体通透性过渡孔的开放，其在缺血再灌注损伤中起关键作用。
二甲双胍对心力衰竭实验模型的影响
Sasaki等开发的涉及犬右心室快速起搏的心衰模型显示，二甲双胍治疗可显著降低左心室舒张末期和收缩末期的容积。另外，二甲双胍可降低左室充盈压，增加左室的缩短分数和射血分数。二甲双胍可显著抑制心房钠肽和脑钠肽等心衰标志物的升高。Cittadini 等的研究显示，二甲双胍可减轻左心室重构。
据推测，二甲双胍诱导的心肌脂肪酸氧化不影响心脏功能或生存，支持其在伴有糖尿病的心衰患者中安全应用，如图3。
图3 二甲双胍保护心肌、维持左室功能的作用流程图
另外，二甲双胍具有抗炎作用，且这似乎与其抗高血糖作用无关。研究表明，经二甲双胍治疗后，血液和尿液中的炎症标志物水平降低。
二甲双胍对心衰的临床疗效
一项双盲、安慰剂对照试验显示，二甲双胍较安慰剂可降低空腹胰岛素抵抗指数，进而减轻体重。两组患者的峰值摄氧量相似，但二甲双胍可改善每分钟通气量和二氧化碳生成量之比的斜率。
大型研究显示，进行二甲双胍治疗患者的新发心衰率降低（13.4/1000人/年 vs. 35.6/1000人/年）。Masoudi等的回顾性队列研究显示，使用二甲双胍出院的患者的1年死亡风险（未校正）显著降低。与未使用胰岛素增敏剂的患者相比，使用二甲双胍的患者因各种原因和心衰加重的再入院率降低。经校正后，二甲双胍仍与所有原因导致的死亡风险显著降低相关，与未使用胰岛素增敏剂的患者相比，二甲双胍的心衰再入院风险较低，如表1。
Romero等的研究显示，接受二甲双胍治疗的新发糖尿病伴心衰患者的心血管死亡率和住院率均降低。
倾向性分析显示，接受二甲双胍治疗与降低死亡率相关，且主要是心血管死亡率的降低。另外，二甲双胍治疗和预后的关系与性别、心衰类型、合并症以及其他处方药物无关。
另外，大型流行病学试验显示，在糖尿病患者中，二甲双胍较其他降糖药物的心血管预后更好。且现有证据表明，心衰患者发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险较小。二甲双胍还能降低冠状动脉疾病和CHF患者的再梗死风险和全因死亡率。
知识链接：《二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）》对二甲双胍心血管保护作用的阐述
随着二甲双胍相关的基础和临床研究证据不断丰富，2018年我国内分泌临床专家、药学专家再次对《二甲双胍临床应用专家共识》进行更新，要点如下。
1. 临床地位与使用时机
如无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中（A）。
二甲双胍是超重或肥胖T2DM患者的首选用药，同样适用于体重正常患者，疗效和不良反应与体质指数（BMI）无关（A）。
二甲双胍有效降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险，目前我国尚未批准用于预防糖尿病（C）。
2. 对心血管系统的影响
二甲双胍具有明确的心血管保护作用。二甲双胍可减少新诊断及已经存在心血管疾病的 T2DM 患者的心血管事件发生风险（A）。
二甲双胍可通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗（IR），降低基础和负荷后的胰岛素水平，直接或间接地发挥心血管保护作用。UKPDS 研究显示，使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%（Ⅰ级）。UKPDS 10年随访研究显示，二甲双胍治疗所带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素（Ⅰ级）。REACH 研究结果显示，二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24%。HOME研究结果提示，二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可以减少大血管事件风险。意大利多中心队列研究结果提示，与其他降糖药物治疗相比，二甲双胍组心血管事件发生风险降低。SPREAD 研究显示，对于有冠心病病史的T2DM 患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低 46%（Ⅰ级）。
医脉通编译自：
[1] Leon Varjabedian, Mohammad Bourji, Leili Pourafkari, et al. Cardioprotection by Metformin: Beneficial Effects Beyond Glucose Reduction. Am J Cardiovasc Drugs (2018) 18:181-193. https://doi.org/10.1007/s40256-018-0266-3.
[2] 二甲双胍临床应用专家共识（2018 年版）. 中国糖尿病杂志. 2019; 27(3) . 161-164. doi：10. 3969/j. issn. 1006‐6187. 2019. 03. 001.
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