双胞胎兄弟同时患上罕见疾病，父母却只能救一人……
作者丨广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
来源丨医学界儿科频道
抓周，原是我国一种小孩周岁时预卜前途的习俗，通常在周岁时将各种物品摆放于小孩面前，任其抓取，传统上常用物品包括笔、墨、纸、砚、算盘、钱币、书籍等。
然而，韶关却有一对夫妇，给双胞胎儿子举办了“抓周”仪式，非预卜前途，而是决定谁“生”谁“死”。当双胞胎中哥哥抓到写着“留”字的纸条，夫妻俩双双跪到小儿子的面前，泣不成声地说着“对不起……”。
究竟是怎么回事呢？
一
双胞胎同时患罕见疾病
据8月17日韶关日报报道，双胞胎中的哥哥（康康）由于呼吸短促，查血白细胞高达32万多，病情进展迅速送进重症监护室（ICU）。不久之后，弟弟也出现同样的症状。在经过数天治疗后，双胞胎均转入普通病房，但仍反复发热。
蹊跷的起病，相同的症状，引起医生的注意，经基因检测，确定这对双胞胎均为发病率仅为1/20万的免疫缺陷性慢性肉芽肿病（CGD）。若采取保守治疗，多数在幼儿期死于严重感染，唯一有效的办法是骨髓移植。
很幸运，孩子的父母联系了中华骨髓库，并配得合适的骨髓，且捐献者愿意捐献。
然而，2个孩子骨髓移植的前期费用近百万，而双胞胎前期治病已经花了近40万，其中还有不少找亲朋好友借的。而夫妻俩东拼西凑最多也才勉强够负担一个孩子的移植费用。手心手背都是肉，无奈之下，他们想出了用“抓周”来觉得哪个进行骨髓移植。
据悉，截止8月17日，中华儿慈会筹款平台已筹集善款45万余元，希望好运能够降临给这对苦难的双胞胎。
抓周，是我国一种小孩周岁时预卜前途的习俗
慢性肉芽肿病（CGD）究竟是一种什么病？
为什么会得这种病？
CGD有什么临床特征？
CGD怎么治疗？
什么时候应警惕孩子患CGD?
二
什么是儿童慢性肉芽肿病（CGD）？
我们生活的环境中，含有各种细菌病毒等病原体，正常情况下与人体友好相处。这是由于机体对病原微生物及其有害物质的侵入具有抵抗力，这就是传统的“免疫”概念。现代“免疫”概念认为是机体识别自身成分和异己物质，进而产生应答排除异己以维持自身内环境稳定的一种生理功能。
儿童慢性肉芽肿病（CGD）属于原发性免疫缺陷病的一种，即自身免疫系统无法很好的排除异己。儿童慢性肉芽肿病，1954年由Janeway首次提出，1959年被定义为儿童致命性肉芽肿性疾病，欧洲发病率为1/25万，美国发病率1/20万~1/25万，我国发病率目前尚不清楚。
CGD多为伴X隐性遗传，母亲携带致病基因，传给儿子；儿子发病概率为1/2，女儿要么为携带者，要么为正常。
CGD是罕见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病，典型的临床表现为反复感染，易形成局部化脓性炎症，且难以治愈。CGD多自婴幼儿期起病，反复发生皮肤、淋巴结、呼吸道和骨髓的慢性感染，受侵犯的器官如肺、肝和骨可见含有色素脂类的组织细胞所形成的肉芽肿。SGD多为伴性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男性显著多余女性为6~7:1。
三
为什么会得慢性肉芽肿病（CGD）？
正常情况下，当病原体侵入人体时，机体可通过提体液免疫和细胞免疫将病原体清除。其中，吞噬细胞可将病原体吞噬体内，并通过一系列反应将病原体清除。吞噬细胞这种吞噬作用主要依赖于“呼吸爆发反应”。
那么，什么是“呼吸爆发反应”呢？
这个反应是指，病原体触发体内NADPH氧化酶，产生超氧阴离子、过氧化氢等物质来杀灭入侵的病原体。
也就是说NADPG氧化酶在这个过程中起着重要的作用，如果NADPH氧化酶功能障碍，就会导致吞噬细胞功能障碍，即患慢性肉芽肿病。
CGD患儿，可以吞噬病原体（如细菌），但由于呼吸爆发反应缺陷，不能杀灭病原体，持续慢性炎症刺激可形成慢性肉芽肿，即得名。
CGD本质为NADPH氧化酶功能障导致无法生存具有杀菌作用超氧阴离子、过氧化氢等
NADPH氧化酶是由5中蛋白分子组成，而这些蛋白又由5个基因编码合成，当其中一个或多个基因发生突变，导致NADPH氧化酶功能缺陷，形成吞噬细胞功能障碍而致病。
四
慢性肉芽肿病（CGD）有什么临床特征？
CGD主要表现为反复严重的细菌和/或真菌感染，以及过度炎症反应导致肉芽肿形成，尤其是在生后的第1年内明显。皮肤、淋巴结、肺部、肝脏是CGD最常见的感染部位。前三易患疾病分别是：肺炎（79%）、脓肿（68%）和化脓性淋巴结炎（53%）。与其他自身免疫性疾病不同，CGD的临床表现有一定特殊性，对诊断有提示作用。
1
病原体
CGD感染的病原体多为过氧化氢酶阳性、本身不会产生过氧化氢的细菌或真菌。
多项研究发现金黄色葡萄球菌和烟曲霉菌是最常见的病原体。在北美，CGD患儿最常见的5中病原体为：金黄色葡萄球菌、洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙雷诺卡尔菌属和烟曲霉菌。据报道，50% CGD死亡病例为曲霉菌感染引起，患者通常无感染的典型症状和体征，1/31为隐匿感染，仅1/5有发热，许多是在进行常规X线胸片或CT筛查时才发现肺内浸润影，提示曲霉菌病。
与国外报道不同的是，我国患儿分枝杆菌感染常见。有研究对我国确诊的120例CGD患儿分析，46%存在分枝杆菌感染，这可能是由于CGD患儿对分枝杆菌易感，而中国又恰好是结核病高发的国家之一。卡介苗（BCG）是野生株牛型分支杆菌经过多次传代后繁衍的减毒或疫苗，一直被认为是有很高的安全性，但由于CGD患儿免疫缺陷，接种后出现BCG淋巴结炎甚至播散性卡介菌病。因此，如怀疑为CGD患儿，或有家族史，应谨慎接种卡介苗。
2
肺部表现
肺部病变在CGD最常见，也是致死的主要原因，分为感染性疾病和非感染性疾病。
80%的CGD患儿有肺炎，常有肺脓肿并发症。最易感的病原体分别为曲霉菌、触酶阳性菌（洋葱伯霍尔德杆菌、黏质沙雷诺卡尔菌属和奴卡氏菌）、金黄色葡萄球菌及结核分枝杆菌。
CGD肺部影像学具有共性，即常表现为多发结节样实变，进展时肺部呈团块状或大叶实变，但仍可见结节性实变并存。少数形成坏死性肺炎、肺脓肿、纵膈或肺门淋巴结肿大及胸腔积液。影像学上呈结节性实变表现对本病具有提示性。
慢性肉芽肿病患儿肺CT表现
图1：可见多发结节性实变，边界清楚；
图2：可见大叶实变和结节性病变；
图3：可见弥漫性网格结节性改变，伴少许实变。
除了表现为反复肺部感染外，还可以表现为非感染性炎症反应，如间质性肺疾病。北京儿童医院诊断的60余例患儿中，3例间质性肺炎、1例SLE肺损害、5例过敏性肺泡炎。
3
其他表现
CGD易发生皮肤淋巴结感染，包括皮肤脓疱疹、肛周脓肿等。
有报道称，70%患儿有肛周脓肿，56%出现皮肤或淋巴结感染病局部瘢痕形成。卡介苗瘢痕较大，这些对CGD的诊断也有提示性。其他部位的感染包括肝脓肿、血流感染、骨髓炎等。CGD由于过度活跃的炎症反应导致肉芽肿形成，可发生于脑、肺、肝脾、胃肠道和泌尿道等。
五
如何诊断慢性肉芽肿病（CGD）？
患者出现如上临床特征，应怀疑CGD可能。CGD患儿的常规检查没有特异性，感染往往外周血白细胞很高，以中性粒细胞升高为主；血清IgE代偿性升高；肺部CT可见感染部位结节状致密影或团状影。
基因检测技术的发展及成本的下降，推动儿科临床诊治水平
四氢唑蓝（NBT）还原试验是最早应用于CGD的筛查方法，可以判定嗜中性粒细胞杀菌功能的指标，以诊断吞噬功能缺陷。但该试验主观性强，部分患者会表现假阴性。
二氢罗丹明（DHR123）流氏细胞分析，是X-CGD诊断及筛查既敏感有特异的方法。随着基因检测技术的迅猛发展，基因检测成本下降，基因序列分析已经成为CGD重要的确诊方法，而且可为下一胎的产前诊断提供帮助。
六
慢性肉芽肿病（CGD）如何治疗？
慢性肉芽肿病（CGD）的治疗包括急性感染治疗和原发病治疗。急性期应积极控制感染，应注意针对CGD的易感菌治疗，适当放低抗结核抗真菌治疗指征。
造血干细胞移植治疗（HSCT）是目前CGD唯一的根治手段
针对CGD原发病的治疗，有效的方法是免疫重建，包括造血干细胞移植治疗（HSCT）和基因治疗。HSCT是目前唯一的根治手段，包括骨髓、外周血和脐血来源的HSCT。
2002年，欧洲报道27例儿童CGD患者接受同胞供体的HSCT，并清髓联合治疗，总生存率为85%，81%患者达治愈。大多数治愈患者有＞95%的循环供体髓细胞。最近一项涉及56例患者的研究发现，随访2年，生存率达96%，仅3例患者患移植物抗宿主病。国内也有相关成功的经验。
七
什么情况下应怀疑原发免疫缺陷病？
如果患儿出现以下临床表现应考虑原发性免疫缺陷病（PID）：
1年内感染次数≥9次；
1年内严重窦道感染≥2次；
1年内患肺炎≥2次；
抗生素治疗≥2个月疗效不佳；
婴幼儿体重不增或生长发育异常；
反复深部皮肤或组织脓肿；
1岁后持续鹅口疮；
需要静脉抗生素清除感染灶；
深部感染如败血症、脑膜炎、蜂窝织炎≥2个；
有先天免疫缺陷病家族史。
参考文献
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