血糖受体基因表达（超敏C反应蛋白和随机血糖与青年卒中患者预后的关系研究）

青年卒中发病率在不同国家间差异较大，1985—2012年全球青年卒中发病率增长了40%[1,2]。研究发现，10%~20%的缺血性卒中患者为18~45周岁的青年人群，其可导致长期残疾，严重影响患者及其家庭的生活质量[1]，并造成沉重的社会经济压力[3,4]。既往研究表明，与性别和年龄匹配的对照组相比，年轻缺血性卒中幸存者的长期死亡率较高[5]。且与其他国家相比，亚洲人群青年卒中的患病率最高，达38.7%[6]。因此，应进一步探讨亚洲人群青年卒中神经功能缺损及预后的危险因素，为筛选高危患者提供理论依据。

应激性炎性反应在缺血性卒中的发生、发展过程中非常重要[7]，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种急性期反应物，可被炎性细胞因子介导而迅速上调，因而，CRP是炎症的敏感指标，也是动脉粥样硬化的标志[8]。已有前瞻性研究表明，CRP水平可预测脑血管事件首次发生[7,9]和复发[10]。缺血性卒中不同病因亚型患者血清CRP水平存在差异，不论在急性期（发病10 d内）还是3个月随访时，CRP水平与缺血性卒中及大动脉粥样硬化性病因间均具有相关性，同时研究也证实CRP水平与缺血性卒中急性期及3个月随访不良预后相关[11]。有研究表明，血糖应激升高与机械取栓或静脉溶栓后急性缺血性卒中功能转归不良[12]、梗死后出血转化[13]以及卒中复发[14]等相关。这些研究多集中于中老年人群（平均年龄50~70岁），而青年卒中病因分布与中老年患者存在显著不同。因此，笔者通过回顾性研究探讨青年卒中患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）、入院随机血糖与神经功能缺损和长、短期预后的关系，为青年卒中患者炎症及应激反应对缺血性卒中结局的影响提供理论依据，有利于青年卒中高危患者的识别及筛选。

1　对象与方法1.1　研究对象

回顾性选取2019—2021年首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心收治的青年缺血性卒中患者。纳入标准：（1）年龄18~45岁；（2）首次卒中，发病72 h内到院；（3）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[15]中的脑梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）诊断标准。排除标准：（1）主要结果指标数据缺失；（2）脑出血、静脉性脑梗死等；（3）脑肿瘤、脑创伤史，严重心、肝、肾等疾病；（4）其他神经系统病变；（5）发病前改良Rankin量表（mRS）评分≥2分。

1.2　临床资料收集

收集患者的人口学信息〔年龄、性别、体质指数（BMI）〕、危险因素〔高血压[2]、糖尿病[2]、冠心病[16]、心房颤动[17]、目前吸烟（连续或累计吸烟6个月及以上，且入院时仍存在吸烟行为）和饮酒（中重度饮酒定义为≥2个标准饮酒量/d，1个标准饮酒量相当于100 ml葡萄酒或360 ml啤酒或25 ml白酒）〕、TOAST分型[18]、静脉溶栓情况、实验室检查结果〔hs-CRP、随机血糖、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肾小球滤过率（GFR）、糖化血红蛋白（HbA1c）〕、并发症（肺部感染、泌尿系感染、感染性腹泻[19]）。

1.3　hs-CRP和随机血糖检测

两项指标均为患者到院就诊第一时间采血检测结果，采集患者血样5 ml，室温下予以20 min静置，进行离心处理（3 000 r/min，20 min，离心半径10 cm），收集上清液，应用日立HITACHI全自动生化检测仪LABOSPECT 008AS检测。hs-CRP采用免疫比浊法，应用奥瑞雅诊断有限公司（Orion Diagnostica Oy）试剂盒；随机血糖采用己糖激酶法，应用积水医疗科技（中国）有限公司试剂盒。

1.4　分组标准

根据hs-CRP四分位数将患者分为4组，即Q1组为hs-CRP≤0.49 mg/L，Q2组为0.49 mg/L <hs-CRP≤1.18 mg/L，Q3组为1.18 mg/L<hs-CRP≤3.68 mg/L，Q4组为hs-CRP >3.68 mg/L；根据随机血糖四分位数将患者分为4组，即q1组为随机血糖≤4.70 mmol/L，q2组为4.70 mmol/L<随机血糖≤5.56 mmol/L，q3组为5.56 mmol/L<随机血糖≤7.01 mmol/L，q4组为随机血糖>7.01 mmol/L。

1.5　结局指标

以出院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分作为神经功能缺损评估标准，出院时mRS评分和90 d mRS评分衡量卒中后患者预后评估标准。神经功能缺损是指出院时NIHSS评分>4分；短期预后不良是指出院时mRS评分为2~5分；长期预后不良是指90 d mRS评分为2~5分，采用电话随访方式评估。

NIHSS评分包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济运动、感觉、语言、构音障碍、忽视11个方面，总分为0~42分，分数越高表示神经受损越严重，>4分提示存在中重度神经功能缺损[20]。

mRS评估：0分表示完全没有症状；1分表示尽管有症状，但未见明显残障，能完成所有经常从事的职责和活动；2分表示轻度残障，不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务而不需帮助；3分表示中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助；4分表示重度残障，离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要；5分表示严重残障，卧床不起、大小便失禁、须持续护理和照顾；6分表示死亡。其中2~5分提示预后不良[20]。

1.6　统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料的分析采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探究hs-CRP和随机血糖与青年卒中患者发生神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

根据纳入与排除标准，最终纳入630例患者，其中男530例（84.1%），女100例（15.9%）；中位年龄37（33，42）岁；中位BMI 26.3（24.1，29.3）kg/m2；高血压379例（60.2%）；糖尿病154例（24.4%）；冠心病18例（2.9%）；心房颤动8例（1.3%）；目前吸烟332例（52.7%）；中重度饮酒189例（30.0%）；TOAST分型：大动脉粥样硬化性293例（46.5%），心源性栓塞44例（7.0%），小动脉闭塞型74例（11.7%），其他明确病因132例（21.0%），不明原因87例（13.8%）；静脉溶栓26例（4.1%）；TG 1.42（1.02，2.05）mmol/L；TC 3.72（3.02，4.50）mmol/L；HDL-C 1.00（0.85，1.17）mmol/L；LDL-C 2.16（1.61，2.87）mmol/L；GFR 128.91（121.35，137.44）ml/min；HbA1c 5.70（5.40，6.40）%；肺部感染31例（4.9%）；泌尿系感染5例（0.8%）；感染性腹泻5例（0.8%）；神经功能缺损154例（24.4%）；短期预后不良217例（34.4%）；长期预后不良144例（22.9%）。

2.1　hs-CRP四分位数分组临床资料比较

四组年龄、性别、糖尿病患病率、冠心病患病率、心房颤动患病率、中重度饮酒所占比例、TOAST分型、静脉溶栓所占比例、GFR、感染性腹泻患病率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。四组BMI、高血压患病率、目前吸烟所占比例、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、肺部感染患病率、泌尿系感染患病率、神经功能缺损所占比例、短期预后不良所占比例、长期预后不良所占比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2　随机血糖四分位数分组临床资料比较

四组性别、心房颤动患病率、目前吸烟所占比例、中重度饮酒所占比例、静脉溶栓所占比例、GFR、肺部感染患病率、泌尿系感染患病率、感染性腹泻患病率、神经功能缺损所占比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。四组年龄、BMI、高血压患病率、糖尿病患病率、冠心病患病率、TOAST分型、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、短期预后不良所占比例、长期预后不良所占比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3　hs-CRP与神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的Logistic回归分析

分别以是否发生神经功能缺损（赋值：0=否，1=是）、短期预后不良（赋值：0=否，1=是）、长期预后不良（赋值：0=否，1=是）为因变量，模型1校正年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：0=男，1=女），Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，Q3组和Q4组神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.01）；模型2在模型1的基础上校正BMI（赋值：实测值）、高血压（赋值：0=否，1=是）、糖尿病（赋值：0=否，1=是）、冠心病（赋值：0=否，1=是）、心房颤动（赋值：0=否，1=是）、吸烟（赋值：0=否，1=是）、饮酒（赋值：0=否，1=是）、TOAST分型（赋值：1=大动脉粥样硬化性，2=心源性栓塞，3=小动脉闭塞型，4=其他明确病因，5=不明原因）、TG（赋值：实测值）、TC（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）、LDL-C（赋值：实测值）、GFR（赋值：实测值）、HbA1c（赋值：实测值）、随机血糖（赋值：实测值），Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，Q3组和Q4组神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.01）；模型3在模型2的基础上校正肺部感染（赋值：0=否，1=是）、泌尿系感染（赋值：0=否，1=是）、感染性腹泻（赋值：0=否，1=是），Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，Q3组和Q4组神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.01），见表3。

2.4　随机血糖与神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的Logistic回归分析

分别以是否发生神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良为因变量，模型1校正年龄、性别，Logistic回归分析结果显示，与q1组相比，q4组短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.01）；模型2在模型1的基础上校正BMI、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、吸烟、饮酒、TOAST分型、TG、TC、HDL-C、LDL-C、GFR、HbA1c、hs-CRP（赋值：实测值），Logistic回归分析结果显示，与q1组相比，q3组长期预后不良的发生风险增加（P=0.03），q4组神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.05）；模型3在模型2的基础上校正肺部感染、泌尿系感染、感染性腹泻，Logistic回归分析结果显示，与q1组相比，q3长期预后不良的发生风险增加（P=0.03），q4组短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.05），见表4。

2.5　敏感性分析

考虑到hs-CRP和随机血糖可能受感染影响，删除肺部感染、泌尿系感染、感染性腹泻人群再进行Logistic回归分析，分别以是否发生神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良为因变量，校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、吸烟、饮酒、TOAST分型、TG、TC、HDL-C、LDL-C、GFR、HbA1c、随机血糖/hs-CRP，结果显示，与Q1组相比，Q3组和Q4组神经功能缺损、短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.01）；与q1组相比，q3组长期预后不良的发生风险增加，q4组短期预后不良、长期预后不良的发生风险均增加（P<0.05），结果基本一致，见表5。

3　讨论

本研究结果显示：（1）hs-CRP>1.18 mg/L的患者出院时神经功能缺损、短期及长期预后不良风险更高，且不受其他因素影响；同时，随着hs-CRP升高，风险越高；（2）随机血糖>7.01 mmol/L与缺血性卒中短期、长期预后不良独立相关，而随机血糖5.56~7.01 mmol/L仅与长期预后不良相关。

慢性炎症在动脉粥样硬化的病理生理学中起着重要作用。在老年人或吸烟、存在动脉粥样硬化病变、心理应激、糖尿病和肥胖等人群中，CRP水平一定程度升高，表明高CRP水平与动脉粥样硬化斑块形成和急性血栓事件的发生有关[21]，且hs-CRP水平升高已被证实是小动脉闭塞患者预后不良的独立预测因素，然而，这种相关性仅存在于<75岁患者[22]。这些均表明CRP参与了动脉粥样硬化的发生和发展[21]，其可导致炎症相关的内皮功能障碍和血小板活化[23]。很多研究表明hs-CRP与缺血性卒中不良预后及死亡相关[24,25]。发病24 h内CRP升高与缺血性卒中不良预后相关[11,26]，一项纳入352例接受静脉溶栓治疗的老年急性缺血性卒中患者（中位年龄72岁），发现排除感染患者后，CRP水平是长、短期不良预后及在院死亡的独立危险因素[27]。且不同病因亚型患者血清CRP水平存在差异，不论在急性期（发病10 d内）还是3个月随访时，CRP水平与缺血性卒中及大动脉粥样硬化性病因间均具有相关性[11]。急性期CRP水平是缺血性卒中1年死亡的独立预测因子[25]，然而这些结果多以中老年人群为主要研究对象，缺乏青年人群证据。一项纳入了198例15~49岁（平均年龄47.8岁）缺血性卒中患者的研究，通过随访12年发现，CRP与近期及远期死亡率均相关[28]，但缺乏神经功能缺损且未致死等结局相关性分析，考虑到青年卒中患者致残对生存质量、社会家庭负担的影响，本研究通过对630例青年卒中患者（年龄中位数37岁）更详细地探讨hs-CRP水平与神经功能缺损、出院时及90 d不良预后的关系，结果表明hs-CRP升高可使神经功能缺损、短期及长期预后不良风险显著升高2.0~3.6倍，进一步排除合并感染患者，得到了一致的结果，提示青年卒中患者CRP升高不仅增加死亡风险，同时严重影响神经功能恢复。因此，应注重早期识别高危人群，提高临床关注及疾病预判准确度，强化炎性反应相关治疗，以期改善青年卒中患者临床结局。

血糖应激性升高是继发于神经激素紊乱，在卒中等危重疾病期间发生的相对短暂的血糖升高[29]。既往研究表明，急性应激性高血糖预示缺血性卒中院内死亡和功能恢复不良的风险增加，一项关于缺血性卒中和应激性血糖升高的Meta分析提示非糖尿病患者的应激性血糖升高使缺血性卒中死亡的风险显著升高[30]，且增加轻型卒中或TIA患者（中位数年龄62.2岁）再发卒中风险[31]。一项来自中国168 381例缺血性卒中人群〔年龄（66.2±10.7）岁〕的研究提示应激性高血糖可作为糖尿病患者急性缺血性卒中预后的辅助指标，合并糖尿病的缺血性卒中患者的血糖升高与院内死亡的高风险相关[32]。但也有研究表明应激性血糖升高与缺血性卒中预后无关，一项前瞻性研究共纳入790例急性缺血性卒中患者〔年龄（79.4±6.8）岁〕未发现血糖应激性升高与急性缺血性卒中结局间的关系[33]。同样，这些研究主要以65岁以上人群为对象，对于青年卒中患者随机血糖升高与卒中长短期不良预后、神经功能缺损的关系尚不明确。本研究则证实了到院随机血糖升高的青年卒中患者的短期、长期预后不良风险升高，而与出院时是否存在神经功能缺损无明显相关。

因此，对于青年卒中患者，尽管患者无感染证据，但存在hs-CRP升高（>1.18 mg/L）、随机血糖升高（>7.01 mmol/L）时，提示患者出院时及90 d预后不良的风险升高，且hs-CRP升高亦是出院时仍存在神经功能缺损的危险因素。临床医师对于卒中后应激性炎性反应应给予更多关注，以降低患者出现不良结局的风险。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究纳入人群男性占比达84.1%，这主要由于女性患者病因为免疫相关疾病比例更高，多已转至风湿免疫科就诊等；其次，本研究为回顾性分析，应进一步开展针对青年卒中的多中心、大样本、前瞻性研究来避免回顾性研究的缺陷。

综上所述，hs-CRP>1.18 mg/L是青年卒中患者短、长期预后不良及出院时神经功能缺损的独立危险因素。随机血糖>5.56 mmol/L与长期预后不良独立相关，随机血糖>7.01 mmol/L与短期预后不良独立相关，而与出院时神经功能缺损无关。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：贾娇坤, 刘艳芳, 郭加欢, 等. 超敏C反应蛋白和随机血糖与青年卒中患者预后的关系研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(29): 3627-3634.（点击文题查看原文）

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