应用免疫治疗前列腺癌晚期骨转移（循证为本有据可依）

编者按前列腺癌骨转移在临床中十分常见，发病率＞80%，且早期通常没有临床症状，确诊时往往已至晚期前列腺癌骨转移患者预后较差，生存期明显缩短，且易发生骨相关事件（SRE）SRE是由肿瘤骨转移所引发的一系列事件的总称，包括骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫、高钙血症，严重损害患者的生活质量前列腺癌患者诊断为骨转移后的半年、1年、2年，SRE的累积发病率分别为21.5%、30.4%、41.9%因此，如何预防和治疗骨转移及SRE尤为重要本文将概述前列腺癌骨转移发病机制以及治疗进展，以飨读者，下面我们就来聊聊关于应用免疫治疗前列腺癌晚期骨转移?接下来我们就一起去了解一下吧!

应用免疫治疗前列腺癌晚期骨转移

编者按

前列腺癌骨转移在临床中十分常见，发病率＞80%，且早期通常没有临床症状，确诊时往往已至晚期。前列腺癌骨转移患者预后较差，生存期明显缩短，且易发生骨相关事件（SRE）。SRE是由肿瘤骨转移所引发的一系列事件的总称，包括骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫、高钙血症，严重损害患者的生活质量。前列腺癌患者诊断为骨转移后的半年、1年、2年，SRE的累积发病率分别为21.5%、30.4%、41.9%。因此，如何预防和治疗骨转移及SRE尤为重要。本文将概述前列腺癌骨转移发病机制以及治疗进展，以飨读者。

发病机制

生理状态下，成骨细胞与溶骨细胞相互作用，共同维持着骨重建。一旦播散的肿瘤细胞进入骨髓环境，将会干扰这种相互作用，造成成骨性或溶骨性骨破坏。而肿瘤细胞、成骨细胞和溶骨细胞之间的相互反馈会形成“恶性循环”，这被认为是骨转移发生的主要机制。

前列腺癌骨转移以成骨性病灶为主。而且成骨性病灶以结构紊乱、不稳定的成骨性改变为主，并且成骨性改变和溶骨性改变同时存在。目前认为前列腺癌骨转移的发病机制主要有两种学说。

通过Baston脊椎静脉丛转移至脊柱

该学说主要认为脊椎静脉丛无静脉瓣，而且脊椎静脉丛与胸腔静脉丛、腹腔静脉丛、肋间静脉丛等彼此相通，此静脉压力低，当胸腹盆腔因各种原因导致压力增高时，静脉内的肿瘤细胞可以不经过肝、肺而直接进入Baston脊椎静脉丛，从而转移至脊椎和骨盆。

基于Paget的种子和土壤学说

该学说认为，种子是前列腺癌细胞，土壤是骨骼。前列腺癌细胞与骨骼处于一种微环境中，骨微环境的固有生物学特性为前列腺癌细胞提供了着床的条件，同时前列腺癌细胞破坏骨基质降解释放的细胞因子反过来调控骨的微环境，刺激了前列腺癌细胞生长。近年研究还显示原发灶对转移灶的形成和发展起到促进作用，原发病灶分泌的细胞因子可能直接影响远处转移灶中的转移克隆生长，但具体作用机制仍在探索研究中。

临床表现

前列腺癌骨转移好发于骨盆，其次为脊柱，颅骨转移者少见，在外周骨中最易转移至四肢骨，其中以股骨最为多见。骨转移灶会引起病理性骨折及脊髓压迫等症状。广泛骨转移患者容易出现疲劳、消瘦、贫血等症状，严重者可能出现全身器官功能衰竭。

治疗方法

随着医疗技术的不断发展，针对前列腺癌骨转移的治疗方法层出不穷，目前主要包括以内分泌治疗和化疗为主的全身治疗，以及针对骨转移的局部治疗，如手术、放疗和骨靶向治疗等。

内分泌治疗

内分泌治疗是前列腺癌骨转移治疗中最常见的治疗方式，其中，雄激素剥夺治疗（ADT）是最基础、最常见的内分泌疗法。内分泌治疗主要分为以下几种：

1.手术或药物单纯去势

药物去势如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林以及促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂地加瑞克等。

2.新型内分泌治疗

阿帕他胺：SPARTAN研究显示阿帕他胺较安慰剂可明显延长非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的无转移生存期（MFS）（40.5 vs 16.2个月）。

恩扎卢胺：属于非甾体类雄激素受体抑制剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5~8倍。PREVAIL研究显示，与安慰剂相比，恩扎卢胺用于既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，可显著延长中位总生存期（OS）（36 vs 31个月，HR=0.83，95％CI 0.75-0.93，P=0.0008），显著降低患者17%死亡风险。PROSPER研究显示，恩扎卢胺治疗高危nmCRPC患者，中位OS达67.0个月，较安慰剂组延长10.7个月，降低27%的患者死亡风险（HR=0.73，95% CI 0.61-0.89，P=0.001）。

醋酸阿比特龙：通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，抑制睾丸、肾上腺、前列腺癌细胞的雄激素合成。COU-AA-301研究表明，对于多西他赛化疗后进展的mCRPC患者，醋酸阿比特龙组较安慰剂组延长患者中位OS（15.8 vs 11.2个月）。COU-AA-302研究显示，醋酸阿比特龙组较安慰剂组明显延长mCRPC患者中位OS（34.7 vs 30.3个月）。

目前，恩扎卢胺及阿比特龙被推荐用于症状轻微或疼痛明显的去势抵抗性骨转移患者。

化疗

化疗也是前列腺癌骨转移的主要治疗方式之一。目前，基于TAX327和SWOG9916临床试验结果，多西他赛被批准用于mCRPC的标准治疗。

靶向治疗

奥拉帕利作为PARP抑制剂，对于既往接受过多西他赛、卡巴他赛、醋酸阿比特龙及恩扎卢胺治疗后进展、且有BRCA及ATM基因突变的mCRPC患者，有很好的治疗效果。

双膦酸盐

大量临床研究表明，双膦酸盐可以延缓和减少SRE的发生。双膦酸盐是目前使用最广的抗骨转移治疗方法。临床上，大多数情况下只要发现有骨转移，就会加用双膦酸盐进行抗骨转移治疗。究竟是预防性使用，发现骨转移时使用，还是有临床症状时再用，目前还没有达成共识，仍需要大量临床试验来加以验证。另外，使用双膦酸盐还可能导致低钙血症、低磷血症和下颌骨坏死的不良反应发生，因此在使用时需要监测患者病情变化，同时给予对症治疗。

地舒单抗

地舒单抗是首个获批的特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，可抑制破骨细胞的活化、减少骨质吸收、促进骨重建、降低骨折的发生率。在减少和推迟mCRPC骨转移患者的骨相关事件发生方面，地舒单抗优于唑来膦酸。地舒单抗常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死等。

放射性核素治疗

⁸⁹SrCl2和镭-223是目前较为常用的放射性核素治疗的药物。一项随机、双盲三期试验结果表明，镭-223既能延迟去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的首次SRE出现时间，又能提高OS。

骨外科治疗

对于满足骨转移部位手术适应症的患者，且不存在外科相对禁忌症的，可选择骨外科手术治疗，来获取肿瘤组织病理标本，缓解疼痛，提高患者生存质量。

多学科治疗（MDT）

目前我国各医院均在积极发展各自的MDT团队，在MDT治疗模式下，形成外科治疗联合化学治疗、放射治疗、靶向治疗、介入治疗的个体化的综合治疗模式。

编者手札

前列腺癌骨转移以及伴随骨转移而来的骨痛、病理性骨折和转移性硬膜外脊髓压迫等并发症，严重影响着前列腺癌患者的生活质量，缩短患者的总体生存，增加患者的经济负担。因此，唯有切实有效的全身治疗联合针对性的抗骨转移治疗才能延长患者总生存期。

参考文献：

1. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组.前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识(2020版)[J].肿瘤防治研究,2020,47(7):479-486.