引言：叶酸（Folate）以其在孕期中对胎儿发育的重要性而广为人知。在中国，随着营养知识的普及，孕前至孕期中补充叶酸已经成为一项十分常规的操作。但是，你真的清楚补充多少叶酸才合适吗？叶酸的补充还跟自闭症谱系障碍风险有关？
叶酸（Folate）以其在孕期中对胎儿发育的重要性而广为人知。在中国，随着营养知识的普及，孕前至孕期中补充叶酸已经成为一项十分常规的操作。然而很多时候，人们对于孕期补充叶酸的“量”，并不能很好地把控。加之各种媒体平台对叶酸重要性的反复强调，很容易让群众产生“一定要多补”的误解。
▲ 新闻和媒体报道孕期补充叶酸的重要性
来源｜新华网，新浪网，中时电子报
叶酸作为一种人体必需的维生素，在孕期至关重要。缺少了叶酸固然不行，但过度摄入也可能带来负面作用。早在2008年，便有发表在《The American Journal of Clinical Nutrition》上的文章呼吁各个国家在考虑将叶酸作为常规营养元素添加在食物中时，一定要先调查高叶酸摄入对自国人口健康的影响。因为高叶酸摄入导致的血液叶酸水平升高，以及其对自然杀伤细胞活性（一种免疫细胞）、药物药效的影响，可能会对人群带来一些不定性的负面作用[1]。
叶酸是人体不可或缺的一种B类维生素（Vitamin B9）。动物肝脏、菠菜、芦笋等都含有丰富的叶酸[2]。孕期缺乏叶酸会导致胎儿神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTD）。通过食物获得的叶酸在人体中吸收率只有50%左右[3]，而通过补充剂摄入的叶酸吸收率可达100%，是孕期确保充足叶酸摄入的有效手段之一。
你知道吗，食物中的叶酸与补充剂中的叶酸是有差别的[2]：
- 食物叶酸（Folate）：食物中自然存在的叶酸，是自然状态下不同化学形式叶酸的混合形式。
- 补充剂叶酸（Folic Acid）：人工合成的叶酸，广泛存在于膳食补充剂和有营养强化食品（Fortified foods）当中。
两者都需要在人体中被转化为叶酸的活化形式（5-甲基四氢叶酸，5-MTHF）才能被细胞使用。由于存在形式不同，前者生物利用效率（Bioavailability）较后者低。这就导致了在计算叶酸摄入量时，食物叶酸和补充剂叶酸之间需要一个科学的换算方式 - 膳食叶酸当量（Dietary Folate Equivalents, DFE）。简单来说，1ug膳食叶酸当量等于1ug食物叶酸（Folate），并等于0.5ug空腹摄入的补充剂叶酸（详细换算见下方）。所以在参考孕期及孕前叶酸相关的膳食指导时，大家一定要注意标注的单位以及所指的叶酸形式，这样才能更好地保证合理摄入。
食物与补充剂叶酸的详细换算方式 >>>
- 1ug 膳食叶酸当量 = 1ug 食物叶酸
- 1ug 膳食叶酸当量 = 0.6ug 补充剂叶酸、强化食品中的叶酸（非空腹摄入）
- 1ug 膳食叶酸当量 = 0.5ug 补充剂叶酸 （空腹摄入）
小科普 >>>
叶酸摄入量上限的意义 （UL 1000ug/d）
饮食摄入的食物叶酸会在体内被转化为四氢叶酸（Tetrahydrofolate, THF）并进入叶酸的甲基化循环。该循环对于提供叶酸以用于细胞DNA的合成至关重要。同时，维生素B12作为其中关键酶的辅因子（Cofactor）也必不可少。当人体缺少叶酸或维生素B12时，叶酸的甲基化循环便无法正常进行 – 临床表现为大红细胞贫血症（Macrocytic anemia）。然而有趣的是，该循环只针对于食物摄入的叶酸，而补充剂叶酸由于化学形式上的不同，可以绕过甲基化循环去支持DNA合成。在大量摄入补充剂叶酸的前提下出现维生素B12缺乏症，人体不一定会出现大红细胞贫血 – 补充剂叶酸会帮忙掩盖维生素B12缺乏症[4]。
设立叶酸摄入量上限的意义就在于此。值得注意的是1000ug/d的上限仅针对于补充剂形式的叶酸，而食物中的天然叶酸并没有摄入上限。不过现在市面上有些新型的叶酸补充剂用的是甲基叶酸（5-MTHF）而非传统的补充剂叶酸（folic acid），它们的性状就与天然叶酸类似了。由于这部分产品在广大的叶酸补充剂市场中占少数，我们下面讨论的还是传统的补充剂叶酸。
中国 vs 美国孕期叶酸过度补充哪家强
中国
根据2016年中国居民膳食指南，孕期中应每天摄入叶酸600ug，这包括了：常吃含叶酸丰富的食物，每天口服叶酸补充剂400ug[5,6]。孕妇摄入量上限为1000ug/d。根据有限的调查，2016年北京郊区育龄妇女（n=722）的叶酸补充剂使用率为63.9%[7]。同时期，天津采样调查（n=1921）显示93.1%孕期妇女使用过叶酸补充剂，其中使用叶酸补充剂剂量超过400ug/d的占42.3%，剂量超过600ug/d的占34.7%，只有极少数使用了超过800ug/d甚至1000ug/d的剂量（如图）[8]。
▲ 图片来源｜YAN Jing et al， 2017
从以上有限的数据我们可以看到：
- 在北京和天津，孕期使用叶酸补充剂的现象十分普遍，且两地的状况存在一定差异；
- 天津存在着叶酸补充剂使用剂量超过建议量的现象；
由于相关数据十分缺乏，并且在中国，人群的受教育水平、营养知识、和营养状况存在着十分大的地区性差异，我们并不能同过以上两个调查看出中国孕期妇女叶酸摄入量的真实状况，只能说过度补充量超过建议剂量的现象确实存在，其程度我们不得而知。
美国
Recommended Dietary Allowance（RDA）建议孕妇每天摄入600ugDFE，美国疾病控制中心（Center of Disease Control，CDC）建议孕期摄入400ug/d补充剂叶酸[9]，而美国人类健康服务中心（US Department of Health & Human Service）建议400 - 800ug/d补充剂叶酸[10]。总的来说，中美对于孕妇叶酸摄入量上的建议比较一致。
美国在1996年推出了“Folic Acid Fortification Act“，要求生产商在常见的谷物类食品如面包，意面，早餐燕麦片等产品中加入叶酸，以增强国民的叶酸摄入水平并且预防神经管缺陷。政策实施之后到2002年，学者们检测到了在Massachusetts州人们实际的叶酸摄入水平提升超过了政策预期效果的两倍[11]。美国2001-2014的国民健康营养调查（NHANCES）显示，33.4%的孕妇的叶酸摄入量超过了1000ug/d（孕妇的叶酸摄入上限），仅仅通过补充剂而不算食物[12]。
以上，我们可以看到叶酸摄入量超标的现象在中国还不算特别明显（由于缺乏数据，不好下定论），而在美国则已经较为严重，摄入超标孕妇占到了33.4%。
深度剖析过度补充叶酸与后代患自闭症谱系障碍风险
关于孕期过度补充叶酸的研究十分有限，主要研究方向为对后代患自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）风险的影响。
这个领域的研究一直争议不断，
正反方面的证据和声音都有：
“到底补充叶酸对后代患ASD的风险有什么影响？”
“是增加风险还是降低风险？”
⚠️【声明】本文也没有办法给读者们一个非黑即白的答案，只能结合目前的科学证据，来分析目前的研究都显示了哪些结论？我们如何看待这些结论？
小科普 >>>
自闭症谱系障碍（ASD）：是自闭症谱系障碍的简称。ASD可以发生在任何年龄，一般0-2岁是高发期。总体来说男孩患ASD的风险是女孩的四倍。ASD的具体症状为：人际沟通障碍，对人或事缺乏兴趣，重复性刻板动作或行为等。ASD完整的发病原因至今未被确定，但一些常见的危险因素（risk factor）为：基因、高龄父母、极低出生体重等[14]。如今，我们要讨论的是一个潜在危险因素：孕期过度摄入叶酸。
业内对于过度补充叶酸与ASD的见解
见解一：过度补充增加风险
2017年，约翰霍普金斯大学公共卫生学院在《儿科与产前流行病学》发表了研究，指出母亲过量摄入含叶酸的复合型维生素补充剂（multivitamin supplements）与后代患ASD的风险呈正相关。并且，若母亲在产后1-3天血浆叶酸水平极高（Plasma Folate ≥60.3 nmol/L），其后代患ASD的风险比母亲血浆叶酸水平处于14.7 – 60.3 nmol/L 的新生儿们高出2.5倍[13]。
该实验从波士顿医学中心筛选了1257对母亲-新生儿样本。实验人员从母亲身上获取了维生素/叶酸补充剂的使用情况和产后血样（采集与产后1-3天），并且对他们进行了追踪观察以确认新生儿患ASD的情况。结果显示[13]（敲黑板，划重点）：
- 母亲每周3-5次复合型维生素补充剂的使用量，与后代患ASD的风险负相关；
- 母亲每周<2次或者>5次复合型维生素补充剂的使用量，与后代患ASD的风险正相关；
- 刚生产后具有极高血浆叶酸水平（>60.3nmol/L）的母亲，她们的后代患ASD的风险是血浆叶酸水平百分位为80的母亲后代的2.5倍；
- 刚生产后具有极高血浆维生素B12水平的母亲后代也具有较高患ASD的风险。
该实验得出的结论为 >>>
母亲在孕期的复合型维生素补充剂摄入量与后代患ASD的风险存在着U型关系（U shaped relationship）。胎儿在子宫内接触极高的叶酸/维生素B12水平可能对早期大脑发育有影响[13]。
对结果保持谨慎的态度 >>>
该实验为这个话题提供了十分重要的参考意见，但我们仍然要对结果保持谨慎的态度：
- 复合型维生素摄入量是基于母亲的回忆（self-report），可能与实际情况存在一定偏差；
- 该实验只获取了“复合型维生素补充剂”的摄入频率，而非“叶酸补充剂”（虽然市场上大多数复合型维生素补充剂都含有叶酸），另外也没有这些母亲补充剂中叶酸含量的数据。该实验也尝试建立复合型维生素补充剂摄入量与母亲血浆叶酸水平之间的联系，但联系并不是特别明显；
▲ Raghavan R et al, 2017
- 但是有研究证明，血浆叶酸水平确实能够很好地反映育龄女性的叶酸摄入水平[15]。
提出了新现象 >>>
该实验并没有否认孕期叶酸摄入的重要性，而是提出了新现象：母亲的过度复合型维生素补充剂摄入和母亲过高的血浆叶酸水平可能会影响胎儿大脑发育，表现为：ASD风险升高。
见解二：补充叶酸降低风险[16-19]｜下表列举了一些有代表性的大规模实验，并不包含这个领域所有的文章。可以看到，前三个大规模实验都表明叶酸补充剂的使用降低了后代患ASD的风险。此外，2017年发表的一篇涵盖了来自于亚洲、欧洲和美国的12个实验的汇总分析指出，叶酸补充剂在该三人种中都能明显降低后代患ASD的风险[20]。
如何看相悖的实验结果
看似相悖，其实不然。请读者们考虑以下几点：
- 见解一中：约翰霍普金斯大学指出U型关系。简而言之，过量补充叶酸才可能增加后代患ASD的风险，适量补充可能降低风险。不过，这组研究也仅涉及了使用补充剂的次数，而没有关于剂量的数据。因此，并不能就认定了孕妈妈们每周用补充剂5次以上会增加ASD的风险，我们还需要在未来的研究中知道“过量补充”的具体剂量是多少才能做定论。
- 见解二中：实验的重点都在于“用”与“不用”叶酸补充剂的区别。也就是说，一周吃一片补充剂，是“用”，而一周吃五片，仍然是“用”，而且也没有涉及“用”的剂量。在大人群众，总的来看，用可能降低风险。
由此看来，两种见解其实并不完全相悖，却也没有定论。关键在于剂量。用句通俗点的话来说“离开剂量谈毒性，都是耍流氓”。
其他声音
另外还有一些声音认为叶酸的形式也有关系。
一篇由北爱荷华大学两位教授发表的综述涵盖了至2017年为止有关叶酸摄入量与后代ASD风险的重要文章（包括约翰霍普金斯实验和部分见解二中的实验）。综述指出：对孕期高量摄入叶酸补充剂应当保持谨慎[21]。之前说到一般补充剂叶酸是氧化态的叶酸，它在身体里的代谢效率并非100%，补充剂摄入的叶酸会被输送到肝脏进行活化，而活化所需要的酶在人类肝脏中的含量却比一般哺乳动物低许多。这使得人类在摄入即使小剂量的补充剂叶酸后，血液中的未代谢叶酸（unmetabolized folic acid）水平便会增加。是否这些未经代谢的叶酸才会改变ASD的风险，而非所有的叶酸，尤其是从食物中摄取的能代谢的叶酸，仍然需要进一步研究。
所以，叶酸补充剂摄入应当适量，避免过度摄入。
Q&A：孕期叶酸补充
Q:
使用了过多的叶酸补充剂，比如一周五次，真的会让孩子患ASD吗？
A:
首先，我们要先定义“过度使用”。但在目前的研究中，缺乏了定量的研究，因此，我们还不知道到底对于ASD风险来说，多少剂量的叶酸补充剂才算是过度。研究中指出一周五次补充剂会增加风险，但五次的具体剂量并不明确。许多营养师也会建议妈妈们每天摄入叶酸补充剂。总体来说，要更多关注“量”，而不是摄入频率，尽量不要超过1000ug/d的补充剂叶酸摄入上限。就算真的超过了度，也不是说孩子就会患ASD，只是可能会增加风险。同时，“联系”不等于“因果”，没有任何临床试验发现叶酸补充剂可以导致ASD。因此，正在备孕的家庭，或者已经处于孕期的准妈妈们，不必过度担心，按照现有的营养指南，不超过UL剂量（1000微克）的补充剂叶酸就可以了。
Q:
过量补充会增加风险，增加多少？
A:
目前没有任何办法去说明风险会增加多少。以上所提到的实验都不是在中国人群中进行的，所以没有办法将结论直接引用到中国育龄女性身上。我们只能保守地说过度补充“可能会增加风险”。中国在儿童ASD方面的统计数据有限，基于近几年的调查，中国1.6-8岁儿童ASD的患病率为72.77每10000个男孩，16.45每10000个女孩[22]。还有调查显示，中国儿童ASD患病率有逐渐增加的趋势，而且由于统计与筛查方面的不足，调查结果显示的患病率被怀疑是低于实际患病率的[23]。即使如此，我国该数据还是远远低于其他国家。比如美国，据CDC到至2014年为止的统计，每59个儿童就有一个是ASD患儿[24]。
Q:
该如何适量补充叶酸？该注意些什么？
A:
孕前应进行产前检查，从医生和临床营养师处获得关于具体该补充多少叶酸的信息。
- 中国居民膳食指南建议从产前3个月开始补充叶酸，孕期应：❖ 吃含叶酸丰富的食物：肝脏，菠菜，芦笋，柑橘类水果，豆类等；❖ 同时通过补充剂获取400ug/d叶酸；❖ 如果医嘱与膳食指南不同，则请遵循医嘱。
- 选购维生素补充剂时，应当仔细阅读营养成分表和使用说明，确保产品所含的叶酸不会过高或过低；至于有没有必要用甲基叶酸形式的补充剂，这个就见仁见智了。对于防止叶酸缺乏导致的各种功能障碍，这两种形式（5-MTHF vs. folic acid）的补剂都可以达到效果，甚至有亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）风险基因型的人也不例外。不过甲基叶酸更安全，没有超过UL的风险。
- 以良好的心态对待叶酸摄入，不必因为短期过低或过高的摄入量慌张担心，随时向专业的医务人员寻求帮助；
- 同时保持其他营养的均衡摄入。
极养视点
- 中国育龄女性因城乡差异、受教育水平差异、地域性饮食差异等导致叶酸摄入量不均衡。但就现有的数据，过量的程度并不明确。
- 就现有研究来看，约翰霍普金斯实验数据更加详实，得出胎儿在子宫内接触极高的叶酸/维生素B12水平可能对早期大脑发育有影响，但也有其他研究得出了不同结论。所以，目前对于叶酸摄入量与ASD的真实关系尚无定论，最安全的做法就是根据现有的摄入量建议来，确保摄入充足也不过度摄入。
- 膳食指导给出的是基于人口的最佳建议摄入量，并非个性化建议。孕期的营养摄入还是需要在医生或者正规营养师的指导下进行必要调整。
文章｜Claire Cheng MS candidate
校稿｜Haoran PHD 编审｜Xinyin PHD
编辑｜Jiaqi Xu BS, RD 设计｜Fay
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