来源：国际呼吸杂志2020年第09期
作者：赵青 赵红梅
中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科，北京 100029
通信作者：赵红梅 Email：Lucy0500@163.com
摘要
间质性肺病(ILD)是一组异质性慢性呼吸系统疾病，主要表现为劳力性呼吸困难和健康相关生活质量评分下降。ILD运动受限的病生理机制包括限制性通气功能障碍、换气功能障碍、血流动力学异常以及骨骼肌功能障碍。近年来，越来越多的证据表明呼吸康复治疗对ILD安全、有效，能短期内显著改善患者的运动能力、呼吸困难症状和健康相关生活质量评分。该篇综述总结了ILD呼吸康复治疗的研究证据、目前的指南推荐、ILD的呼吸康复治疗个体化的特殊问题以及ILD合并肺动脉高压、ILD急性加重期呼吸康复情况。
间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是一组异质性疾病，包括200多种不同的疾病种类。其主要的临床表现包括进行性加重的劳力性呼吸困难、疲劳和活动耐量的下降，伴随健康相关生活质量评分(health-related quality of life，HRQoL)的下降。运动不耐受是ILD的一个主要表现，肺动脉高压、骨骼肌功能障碍和运动诱发低氧血症将使情况进一步恶化。目前ILD特别是特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的治疗药物，如免疫抑制剂或抗纤维化药物，均不能提升ILD的运动能力。只有吡非尼酮能减少6分钟步行距离(six-minute walking distance，6MWD)的下降幅度[1]。因此，增加运动耐受性、身体活动能力和肌肉功能是ILD药物无法达到的治疗目标[2]。近年来，呼吸康复治疗已经逐渐成为ILD患者可接受可行的一项治疗措施。世界范围内74%的呼吸康复机构推荐对诊断ILD的患者进行呼吸康复[3]。更多的临床研究数据表明呼吸康复治疗对ILD的健康状态和运动耐受力展现出巨大的疗效。本篇文章将就ILD的呼吸康复治疗病生理机制和现状进行阐述。
1 病生理机制
ILD运动受限的病生理机制是复杂多因素的。静息状态下，ILD的典型表现是限制性通气功能障碍，伴肺顺应性下降和弹性回缩力增加，弥散功能障碍及通气/灌注比例失衡。活动时的呼吸功能障碍较静息状态更为严重，表现为劳力性呼吸困难及活动耐量下降。因ILD肺顺应性下降和低潮气量，随着运动强度增大，表现为浅快呼吸，VD/VT比值不变甚至增加。ILD运动时低氧血症较COPD更常见且更严重。通气/灌注比例失衡是低氧的主要原因，同时肺毛细血管床大面积破坏及肺泡毛细血管膜的增厚导致弥散功能障碍，对运动时肺泡动脉氧压差的增加贡献40%左右作用。ILD血流动力学异常也参与影响活动能力，主要包括由于炎症及纤维化所致肺血管床破坏、内皮重塑后不可逆的肺血管低氧性收缩及心输出量减低，肺血流量减少，混合静脉血氧下降。外周肌肉功能异常是ILD运动受限的另一个重要参与因素。IPF及非特异性间质性肺炎患者股四头肌的力量和耐力下降[4]。糖皮质激素治疗可能导致外周及呼吸肌肉的药物相关肌病，虽目前的研究结果并不完全一致。激素使用的累积剂量可能是肌肉无力的独立危险因素[5]。运动训练改善ILD运动能力的机制并不完全清楚，运动能同时改善心脏、肺和骨骼肌等器官的功能，并对在ILD病生理过程中起作用的氧化应激、炎症反应起到部分调节作用，骨骼肌功能也有所改善[6]，具体机制还需要进一步研究。
2 ILD的呼吸康复治疗
近年来，越来越多的的研究数据表明呼吸康复治疗对于ILD是一项重要的、安全、有效的治疗手段。运动能力下降与病死率上升有明显相关性。经过呼吸康复治疗患者的运动能力有显著提升，表现为6MWD和峰耗氧量增加，同时呼吸困难症状和HRQoL亦有所改善[7,8,9,10]，与常规治疗相比，呼吸康复治疗后6MWD增加约44 m(95%CI：26～47)[8]。但这种治疗效果的持续时间尚不确定，运动能力的改善在呼吸康复治疗结束后6～12个月逐渐消退[11]。呼吸康复治疗可能对ILD其他重要症状也有效果，有非随机研究结果显示其能显著改善抑郁和疲劳[12]。低级别证据显示呼吸康复治疗可能能改善6个月的生存率[7]。总体来说，虽然呼吸康复治疗不能改变任何ILD的疾病进程，但对核心的症状、结局有重要影响，因此应该作为该类疾病的一线标准治疗[13]。
2013年ATS/ERS指南推荐呼吸康复治疗应用于慢性呼吸系统疾病，包括ILD及IPF在内。该指南总结了至2013年完成的相关临床试验，结果支持呼吸康复治疗能显著改善ILD的6MWD、呼吸困难及HRQoL，但改善程度不及COPD[14]。2017年澳大利亚和新西兰的康复指南推荐包括IPF在内的ILD进行呼吸康复治疗，但推荐等级较弱。该指南还提到COPD的标准运动处方同样适用于IPF[15]。2008年英国胸科协会推荐短期呼吸康复治疗对ILD的运动耐力和生活质量有改善[16]，但所得结果仅来源于少数观察试验。具体的康复策略目前还没有指南推荐，英国胸科协会也建议可参考COPD的呼吸康复治疗方案[16]。2011年ATS关于ILD的诊断与治疗指南推荐ILD患者进行呼吸康复治疗，但推荐等级较弱。2017年发表在柳叶刀杂志关于ILD姑息治疗的文章也提到呼吸康复是ILD非药物治疗中一项重要的治疗手段，对呼吸困难、疲劳、抑郁与焦虑、体质量减轻等各方面症状改善是有效的[17]。
ILD是一组异质性疾病。虽然近年来已有越来越多的证据支持ILD患者呼吸康复治疗有效，但哪一型的ILD(特发或非特发)会从呼吸康复治疗获益更多，疾病的严重程度对呼吸康复治疗效果的影响有多大仍不甚清楚。该方面的研究结论并不一致。单对IPF而言，运动能力改善与疾病严重程度相关，基础疾病严重程度越轻，肺功能越好的患者经过8周呼吸康复治疗后获益更多[18]。因此提示我们在IPF越早期干预可能越有效。但其他ILD(结节病、过敏性肺炎、铍肺、非特异性间质性肺炎、结缔组织病相关间质性肺病)呼吸康复治疗效果与疾病严重程度似乎无关[18]。而另有一些数据并不支持以上的结果，2017年Tonelli等[19]的研究显示疾病种类和严重程度并未影响ILD获益，基础6MWD低的ILD(IPF或非IPF)呼吸康复治疗后运动能力和HRQoL反而改善更多[12,19]。这样不一致的结论可能与研究人群(如是否存在合并症)或研究设计(荟萃分析或随机研究)不一致有关[19]。2008年荟萃分析结果提示IPF经过呼吸康复治疗后运动能力改善不及其他种类ILD[20]。
ILD合并肺动脉高压非常常见[21]，过去认为肺动脉高压的患者建议尽量减少活动，以避免增加右心室后负荷及室壁剪切力所导致的右心功能衰竭、晕厥和心源性猝死，而近年的数据表明，选择病情相对稳定的肺动脉高压进行低强度的有氧运动训练能显著改善患者运动能力、肌肉功能及生活质量，并有可能改善右室功能和肺动脉血流动力学[6,22]，但几乎所有研究的数据来源于1型肺动脉高压及慢性血栓栓塞性肺动脉高压，没有针对或包括3型肺动脉高压的。基于肺动脉高压运动时可能出现严重并发症，ILD合并肺动脉高压进行运动训练需多学科合作，训练前有必要对患者进行充分评估，过程中需严密地监督和监测，一般建议低训练强度，不超过50%最大功率。氧饱和度低于85%～90%或心率高于120次/min需调整运动强度[6]。
COPD急性加重后早期给予呼吸康复治疗是推荐的，但ILD急性加重后是否能早期呼吸康复还未为可知。2014年进行的一项针对慢性呼吸系统疾病早期呼吸康复治疗的研究包含21例ILD患者，结果显示在急性期入院48 h内开始进行为期6周的运动训练对身体功能状态和复发住院率无改善，并且12个月病死率更高，因此并不推荐在ILD急性加重期开始呼吸康复[23]。该方面的研究结论及具体机制还需要更多的数据支持。
目前大部分呼吸康复治疗的运动训练以门诊为主，少部分以家庭为基础或两者结合。后者的随访完成率更低，且效果不如前者好，但相对节省医疗资源。对照研究结果显示，针对IPF患者进行为期8～12周[24]或2个月[25]家庭为基础的呼吸康复，以每周1次电话联系或访视作为监督方式，能显著减少患者呼吸困难和疲劳严重程度，改善运动能力和HRQoL。近期Yuen等[26]尝试将Wii游戏系统加入家庭为基础的呼吸康复治疗中，使用Wii Fit作为治疗组，同时结合传统运动训练项目，但结果显示患者呼吸困难、运动能力及HRQoL未见明显改善，随访完成率只有约20%，阴性结果不排除与低随访率有关。
ILD呼吸康复的合适时长还没有定论。英国胸科协会指南推荐呼吸康复治疗6～12周，但并没有专门针对ILD[16]。多数临床试验周期持续8～12周不等，包含每周至少2次监督下的运动，每次至少30 min有氧训练[13]。这种短程的康复训练虽然有效，但是随着时间的延长效果逐渐减退，随访至1年时与基线水平几乎无区别[11]。2018年的一项随机对照研究将治疗周期延长至6个月，并随访评估至1年，结果显示不论是短期(6个月)还是长期(1年)治疗后患者的运动能力、健康状态及肌肉力量均有明显改善。提示延长呼吸康复时长和周期是有效的，并且有效性能延长至1年[27]。因此，延长康复周期，进行院外长程的呼吸康复治疗是未来趋势和必需的。而为保证患者的依从性和治疗有效性，长程治疗必然消耗更多医疗费用和人力成本。借助于物联网医学技术，通过远程交互、客服统一管理，即使物理距离上很远，也可以实现医师、治疗师和患者"面对面"训练的效果，推测可能成为未来长程呼吸康复治疗的主要有效手段。
ATS/ERS指南[14]推荐ILD患者的呼吸康复治疗可以参照COPD的呼吸康复治疗运动方案，而这种方案是否适合ILD仍有待商榷。相比健康人和COPD患者而言，ILD因严重的劳力性呼吸困难、运动诱发的严重低氧和疾病的快速进展需更严格精细地制定个性化的运动处方。在中至重度COPD患者中，间歇运动方式相比相同做功的高强度持续运动，对HRQoL和运动能力的改善同样有效，而非预期的运动中断更少、患者耐受性和依从性会更好[28]。重度ILD的活动后低氧较COPD更常见且更严重，因此间歇运动方式较持续运动可能更适合重度ILD患者。具体的间歇运动模式如Wpeak百分比和运动与休息时间比值如何设定还没有统一推荐。缩唇呼吸已广泛推荐用于COPD患者，其可产生低水平的呼气末正压、改善通气效率、缓解COPD的肺动态过度充气，但对于ILD的患者可能是无效的，反而增加呼吸做功[29]。ATS/ERS提到运动诱发低氧在ILD中非常常见，因此建议呼吸康复或运动训练期间应该提供可移动的吸氧装置增加血氧饱和度和肌肉的氧供，以减少可能发生的低氧相关的并发症，例如肺动脉收缩导致肺动脉高压恶化[14,30]。目前还没有专门指导评估和处理运动诱发低氧的临床指南。一般建议训练时氧合低于85%的患者需要提供氧疗，目标SpO2维持至少88%。严重的ILD患者运动训练过程中需高水平的氧气供应，并随着运动时间延长，氧需求量会更高[31]。
ILD呼吸康复治疗的有效性和安全性正逐步展现出来，短期、系统的康复治疗对运动能力、呼吸困难症状及生活质量均有一定程度的改善，长期康复治疗的效果仍需进一步评估。ILD新型药物的治疗目标旨在尽量达到疾病稳定，而支持治疗如呼吸康复治疗的重要性在于能让患者与慢性疾病一起"生活得更好"。专门针对ILD呼吸康复治疗的策略和内容有待将来统一和标准化。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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