作为连接东西方的陆上通道，丝绸之路经历了萌芽、开辟、巩固、兴盛、衰落等时期。
最晚到公元前4世纪，东西方已存在丝绸贸易。中国的丝绸通过商人输入南亚和地中海世界。公元前334年，亚历山大东征更是扩展了东西交通路线。托勒密（约90—168）曾在《地理志》中记载自幼发拉底河流域至中国的路线。
汉武帝即位后，有意联合西边的大月氏抗击匈奴，于是派张骞西使。张骞历经艰险，到达大月氏，首次以官方使节的身份踏入西域腹地“身所至者大宛、大月氏、大夏、康居，而传闻其旁大国五六”。之后，他再次西行，“分遣副使使大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗、扜罙及诸旁国”。 有一位使者甚至到达了犁轩（今天埃及亚历山大港），陆上丝绸之路由此正式开通。正是通过这条贯穿亚欧的大道，中国的丝、绸、绫、缎、绢等丝制品流向中亚和欧洲，希腊、罗马人因此称中国为赛里斯（丝绸之意）国，中国人为赛里斯人。
公元73年，东汉人班超再次打通了丝路，罗马人沿着丝路来到洛阳，这是有记载的欧洲和中国的首次交往。
魏晋时期，丝路虽然不如以往繁荣，但商旅、僧人仍未断绝。南北朝时期，陇西地区相继出现了五凉（前凉、后凉、西凉、北凉、南凉）以及前秦、后秦、西秦、高昌等政权。它们互相征战、丝路的主干道一度陷于瘫痪。这一局面推动了河南道（即吐谷浑道，又称青海道）的繁盛。到了隋代，丝绸之路形成了涵盖草原、绿洲路线。
唐代是丝路空前繁荣的时期。
贞观四年，唐太宗打败颉利可汗，灭掉了东突厥。九年后，平定高昌，设立安西都护府，又在伊、西、庭三州推行了与内地相同的乡里制度。
平定阿史那贺鲁叛乱之后，唐高宗又在西域各地设立羁縻府州，西域与中原的联系更加紧密。得益于开放的胸襟、积极进取的气魄，丝绸之路达到鼎盛，大唐的国力也到达巅峰。
但这不意味着唐朝没有挑战者。随着青藏高原上的吐蕃和西亚的大食人崛起，这两股势力先后加入了对西域的争夺。唐朝以安西都护管辖天山以南，以北庭都护控制天山以北，一度保证了丝路的畅通，但安史之乱以后，唐朝无力经营西域，丝绸之路不复当年繁盛。加上经济中心的东移，海上丝绸之路兴起，这条陆上丝绸之路逐渐淹没在黄沙和历史的尘埃中。
丝绸之路大致可以分为东、中、西三段，其中东段是：
①北线从长安起，沿渭河至陇县，然后越六盘山，在靖远渡黄河至姑臧（今武威），这是最早期的路线。
②南线由长安起，沿渭河过陇关、天水、今临洮，同样由永靖渡黄河，越大斗拔谷（今偏都口）至张掖。这一条商路补给条件较好。
③中线与南线在上邽分道，过陇山，至金城郡（今兰州），渡黄河，翻乌鞘岭至姑臧。这条线条件不如南线，胜在路线较短。
三线在张掖会合后，经酒泉、瓜州至敦煌，西出玉门、阳关。这就进入了丝路的中段：
西出玉门关、阳关后，有南北两条道：鄯善至莎车为南道，西逾葱岭就是大月氏、安息。北道从今吐鲁番起，到疏勒（今喀什）一带，西逾葱岭就是大宛、康居、奄蔡（黑海、咸海间）。
出土于阿尔泰巴泽雷克的锦缎
由于南北两道途经沙漠，自然条件恶劣，道路格外艰难。因此东汉时期，在北道之北另开一道，称新北道。新北道经伊吾（哈密）、蒲类海（今巴里坤湖）、北庭（吉木萨尔）、轮台、弓月城（霍城）、砕叶（托克玛克）至怛罗斯。
翻越葱岭后，丝路就进入了西段。这一段包括中亚、南亚、西亚和欧洲地区，大体可分为南、中、北3条道路：
①南道翻越今兴都库什山，至阿富汗喀布尔后分为两路，一路西行至赫拉特，至巴格达、大马士革后，到达地中海东岸西顿或贝鲁特，再海路转至欧洲；另一路从白沙瓦南下到达印度。
②中道从兰氏城向西北行，地点波斯德黑兰一带。
③北道经过钹汗（今费尔干纳）、康（今撒马尔罕）、安（今布哈拉）；还有商路会从怛罗斯出发，沿锡尔河行进，绕过咸海、里海，至亚速海东岸，经水路到达刻赤半岛，然后来到君士坦丁堡。
除了经过河西走廊到达西域的三条商路，广义的丝绸之路还包括草原森林丝路。草原森林丝路从黄河中游北上到蒙古高原，一路向东，一路向北到达西伯利亚平原南部，直抵中亚。抵达中亚后，或者向西南行抵达波斯，或者翻越拉尔山抵达黑海之滨。
丝绸之路不但带动欧亚大陆的贸易，还为物种、文化、技术交流做出了贡献。
通过这条路，葡萄、核桃、胡萝卜、胡椒、胡豆、波菜、黄瓜、石榴传入中原。中原主要的丝铁器、金器、瓷器传入中亚、欧洲。
西域地区沙漠广布，天山与昆仑山的雪水最重要的水源。但这些溶化后的雪水往往在短时间就被蒸发，想获得稳定的水源非常不容易。但坎儿井技术的传入改变了这一局面。
《史记》中记载，贰师将军李广利攻打大宛时，当地人得到了汉人的穿井法，从而抵抗了很长时间。而随着汉朝在西域屯垦，井渠技术逐步流传到西域更多地区。
考古学家在楼兰遗迹中发现了2世纪的古纸。唐朝与新兴的阿拉伯帝国摩擦不断。在怛罗斯战役中，阿拉伯人将一批中国战俘带回撒马尔罕，其中就有长于造纸术的工匠。此后，造纸术西传到了欧洲。
几乎西传技术还有印刷术。在敦煌、吐鲁番等地，发现了用于雕版印刷的木刻板。这充分说明印刷术在唐代已传播至中亚。马可波罗来华前后，欧洲旅行者将这种技术带回欧洲。到了15世纪，德国人谷腾堡利用印刷术印出了《圣经》。1466年，第一个印刷厂在意大利出现。
佛教诞生于南亚地区，公元前2世纪左右，沿塔克拉玛干大沙漠南北侧之“丝绸之路” 传遍西域，接着传入中土，对中华文化产生重大影响。
除了佛教外，拜火教（琐罗亚斯德教）、摩尼教和景教也相继东传。
拜火教（又名祆教）曾是波斯的国教，也是最早传入西域的宗教。南北朝时代，北方统治者对此颇为支持，朝时也许多地方有祆祠以备“胡商祈福”， 寺庙中设立萨薄一职，以方便国家管理。宋朝以后，该教消失，其风俗部分被维吾尔族、塔吉克族保留。
景教是叙利亚基督教聂斯脱里教派的分支，唐初传入中国。李世民批准教徒在长安居住并兴建庙寺，初称“波斯寺”，后更名“罗马寺”、“大秦寺”；高宗年间，教主阿罗本被奉为镇国大法主。安史之乱爆发后，景教徒伊斯协助郭子仪平乱，被皇帝赐以紫衣袈裟。在会昌法难后，景教式微，到天主教进入中国时彻底没落。
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