我们都想知道：我为什么会患肺动脉高压？与我吃过的某种食物有关吗？与我生活的环境有关吗？还是我母亲怀孕时接触过某些物质？肺动脉高压能够遗传给下一代吗？有关这些问题的答案至今尚未完全清楚，只能推测可能与上述因素有一定关系目前看来似乎肺动脉高压患者的肺血管对某种或某几种刺激存在高敏反应虽然肺动脉高压常常可由其它疾病诱发，但这些疾病诱发肺动脉高压的机制仍不清楚例如为什么有些肺气肿患者可发生肺动脉高压而有些患者则不发生？，下面我们就来说一说关于肺动脉高压的最重要原因?我们一起去了解并探讨一下这个问题吧!
肺动脉高压的最重要原因
我们都想知道：我为什么会患肺动脉高压？与我吃过的某种食物有关吗？与我生活的环境有关吗？还是我母亲怀孕时接触过某些物质？肺动脉高压能够遗传给下一代吗？有关这些问题的答案至今尚未完全清楚，只能推测可能与上述因素有一定关系。目前看来似乎肺动脉高压患者的肺血管对某种或某几种刺激存在高敏反应。虽然肺动脉高压常常可由其它疾病诱发，但这些疾病诱发肺动脉高压的机制仍不清楚。例如为什么有些肺气肿患者可发生肺动脉高压而有些患者则不发生？
美国肺动脉高压的发病率
无论特发性肺动脉高压(IPAH)还是继发于其它疾病肺动脉高压的准确发病率仍不清楚。1998年美国疾病预防和控制中心(CDC)进行的全国性出院患者登记表明，全年住院的肺动脉高压患者中男性为67,497例，女性为107,357例。每10,000个美国人中大约有7人因肺动脉高压而住院治疗。另外根据CDC资料，1998年大约每100,000例死亡患者中就有3.1例死于肺动脉高压。
二十世纪九十年代初期认为特发性肺动脉高压(IPAH)和家族性肺动脉高压(FPAH)的发病率仅为1-2/百万，因此普遍认为肺动脉高压是一类少见疾病。然而近几年在美国这种错误观念已经得到纠正，对肺动脉高压的关注程度进一步提高。根据CDC资料认为肺动脉高压是一类未得到全面诊断的慢性疾病。继发于其它疾病的肺动脉高压发病率远远高于IPAH和FPAH。当你将所有类型肺动脉高压全部考虑的话，估计发病率可超过30-50/百万。
任何年龄的人均可发生肺动脉高压，无论刚出生的婴儿还是老年人均有可能患病，且不分民族和种族。许多人对CDC公布的死亡率感到怀疑，因为CDC对原发性肺动脉高压(包括FPAH、食欲抑制剂所致肺动脉高压及IPAH)进行调查后认为，黑人的死亡率高于白人、老年人的死亡率高于年轻人。调查人群中不同类型肺动脉高压的准确发病率十分困难，需要进行更多的研究。
肺动脉高压的危险因素及存在的疑问
肺动脉高压与性别存在明确的相关关系。最新肺动脉高压诊断分类中定义的IPAH和FPAH中，女性发病率较男性高2-2.5倍，而美国肺动脉高压中心公布的资料认为女性发病率为男性的2-9倍。尽管原因不明，但育龄期妇女更易患IPAH或FPAH。其它类型肺动脉高压中也是女性发病率较高，尽管这种差别可能并不明显。
如果你的家族成员中有人患肺动脉高压，那么你发生肺动脉高压的机率就会增加。根据注册登记、专家观点及病例报道结果，妊娠期妇女和高血压是肺动脉高压可能的危险因素(通过比较相似年龄和性别的肺动脉高压与非肺动脉高压患者资料得出的结论)。目前认为单纯肥胖不是肺动脉高压的危险因素。但当肥胖合并阻塞性睡眠呼吸障碍(此时你在睡眠时血氧分压下降)时可能会引起轻度肺动脉高压。肥胖患者合并肺动脉高压时会出现双下肢肿胀。如果肺动脉高压患者出现下肢肿胀，应怀疑是否存在睡眠呼吸障碍。同样如果你已经超重，心脏将血液泵到身体每一部分时做功就会增加，这样你的心输出量也会相应增加；有研究表明慢性心输出量增加会诱发肺动高压。长期应激会通过体内儿茶酚胺水平升高导致肺动脉高压的理论尚未得到公认。但应激的确会使已存在的肺动脉高压病情加重。
下面将要讲述与肺动脉高压有明确关系的疾病。即使已经明确肺动脉高压与这些疾病有关，但它们之间的关系仍是一个谜。例如至今尚未明确为什么肺动脉高压在甲状腺疾病中的发病率更高。如果肺动脉高压继发于其它疾病，原发病的严重程度与肺动脉高压的严重程度并没有相关性，病情较重患者中肺动脉高压的发生率并不一定比病情较轻的患者高。
我们肺动脉高压患者较正常人更易出现免疫系统异常，即自身免疫性疾病(体内可产生攻击我们自身组织的抗体)。自身免疫性疾病在肺动脉高压的发展过程中起一定作用(见后面1.3，自身免疫性疾病与相关因素所致肺动脉高压)。
目前已经到了重新认识免疫系统的时候了。抗原是指能诱发机体产生免疫反应的物质，并导致特异性抗体的产生。抗体有助于防止我们发生感染和疾病。自身抗体是指能攻击我们自身组织的抗体。抗核抗体(ANA)是能攻击人体正常细胞核的自身抗体。
许多IPAH患者的甲状腺自身抗体和非特异性自身抗体阳性，但这些自身抗体导致我们发生肺动脉高压的机制尚不清楚。特异性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、硬皮病、青少年类风湿性关节炎等患者中肺动脉高压的发病率较对照组明显升高，但与血液循环中自身抗体水平的高低无关。虽然脾切除患者更易发生肺动脉高压(见后)，但令人困惑的是部分IPAH患者的血小板计数却是降低的。2000年美国肺动脉高压协会(PHA)会议上报告了一例罕见的Castleman’s病(即淋巴结组织的非肿瘤性增生)，令许多医师惊奇的是这是唯一一例合并此种疾病的肺动脉高压患者。另一位医师报道了一例POEMS综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌疾病、浆细胞病和皮肤损害)诱发的肺动脉高压患者。
肺动脉高压最新诊断分类
1998年WHO在法国Evian举行的第二次原发性肺动脉高压(PPH)会议上提出一种新的肺动脉高压分类方法(此次分类收录在第二版肺动脉高压康复指南中)。在2003年意大利威尼斯举行的第三次肺循环高压会议上得到进一步修订，本次修订是基于这期间所取得的新进展基础上。但这次分类更为准确，也更有可能将肺动脉高压讲述的更清楚。由于肺动脉高压晚期经常存在共同的特点，因此将治疗方法相同的肺动脉高压分在同一类中。通过大规模药物临床试验总结治疗方案，将有助于尽快找到一种治愈肺动脉高压的方法。下面表格总结了WHO公布的肺循环高压标准诊断分类，然后进行详细阐述。
第一类：肺动脉高压(PAH)
肺动脉高压是指肺动脉压力升高不是由于肺静脉压力升高、缺氧或血栓栓塞所致。此类肺动脉高压与肺动脉本身病变有关，与肺动脉下游如肺毛细血管、肺静脉病变无关，因此又称为毛细血管前性肺动脉高压。
1.1 特发性肺动脉高压(IPAH)
特发性指的是病因不明，或开玩笑说“医生是白痴”，因为他们也不知道这种病是如何发生的，是最难以解释的一类肺动脉高压。但随着越来越多病因的发现，特发性肺动脉高压的范围逐渐缩小。如前所述，IPAH过去又称为原发性肺动脉高压(PPH)，至今仍有文献使用这个旧诊断术语。许多关于PPH的研究实际上还包括家族性肺动脉高压(FPAH)或由HIV感染、食欲抑制剂等引起的肺动脉高压。IPAH的病理改变与FPAH相同(见后)，这两种类型肺动脉高压的症状、性别比例及死亡率均相同，甚至一些患者的基因突变也相同。
一小部分IPAH是由DNA发生突变所致，而与遗传无关，往往在出生后一段时间才发病。其余IPAH患者称为散发性IPAH，是目前认识最少的一类肺动脉高压。散发性是指患者没有家族史而零星发病。
大约10－20%散发性IPAH其实是FPAH。因为相当一部分携带FPAH基因突变的人不发生肺动脉高压，因此很容易忽视此家族中基因突变存在的可能。英国Leicester大学的研究者对50例没有家族史IPAH患者的肺动脉高压基因进行研究，从13例患者中发现11种不同的BMPR2基因突变。通过对这13例患者父母的基因进行分析，发现其中3例患者的父亲携带基因突变。即尽管家族成员中没有其它人患肺动脉高压，但超过1/4 IPAH患者与肺动脉高压遗传因素有关。
Vanderbilt肺动脉高压研究小组先后对5例肺动脉高压家系的7代共394例家族成员进行研究，发现他们竟然全部是十九世纪中期一对夫妇的后代!这个家系中只有18例家族成员患肺动脉高压，其中有12例最初被诊断为散发性肺动脉高压。
盐湖城犹他大学LDS医院的Greg.Elliott博士从事散发性IPAH的DNA收集工作，采用LDS教堂保存的家谱寻找无家族关系肺动脉高压患者的血缘关系（当然参加该研究的患者不一定是Mormon教徒，事实上许多患者也不是）。Dr. Elliott带着他的研究成果参加了PHA会议，呼吁患者积极主动与医师加强合作，并感谢人们对他一贯的支持。
你是否会将散发性肺动脉高压遗传给你的后代？如果你的肺动脉高压是由生殖细胞如精子或卵子基因突变所致，则有可能，否则不会。
1.2 家族性肺动脉高压（FPAH）
如果你家族中有一个以上成员患肺动脉高压，则可诊断为家族性肺动脉高压。至少6－10%肺动脉高压与遗传有关。更为准确的说法是肺动脉高压易感性与遗传有关，只有20%携带易感基因者最终发生肺动脉高压。
经常将人类基因组比喻成一本包含一系列程序的书，你的身体经常阅读并执行每一项程序。该书没有包含的程序则指导身体如何阅读书内的程序。任何程序发生问题均可导致疾病。
《基因组》作者Matt Ridley进行了更为深入的比喻：基因组一书共有23章，每章有数以千计的故事（基因），每个故事有一个题目（基因名称）。这些故事由段落组成（外显子），其中不时被广告打断（内含子）。每一段落由字词组成（密码子），而字词由字母组成（碱基对）。
你体内除生殖细胞（精子或卵子）外的每一个细胞均包含一本完整的书，生殖细胞只含有一半基因组，可与配偶的生殖细胞相互结合。
你真正需要知道的是基因是由小的单位组成，每一个基因携带合成蛋白的程序（蛋白质是一类复杂的化合物，可分为酶、激素、免疫球蛋白等）。即使整个基因中只有一个“字母”发生改变或移位（基因突变），则表达产物会发生异常并传递错误的信息。我们体内的复制过程会忠实地对突变基因进行复制，因此造成的改变是永久性的（当然有时突变是有益的，有利于生物体的生存）。
许多因素如放射线、紫外线、某些药物和化学物质及细胞分裂过程中DNA复制发生错误等均可导致基因突变。如果基因突变发生在除生殖细胞外体内其它细胞中，则仅对你本人产生影响而不会遗传给你的后代。如果突变发生在性细胞则可能遗传给你的后代，这就是所谓的伴性遗传。家族性肺动脉高压既可由生殖细胞突变引起，也可由未明确的遗传易感性所致。科学家通过从患者整个肺脏或血液中提取DNA进行研究，可判断是否为家族性肺动脉高压。
目前从大约30，000个人类基因组中发现其中一个基因与绝大多数遗传性家族性肺动脉高压有关。这个基因于2000年7月由两个独立的研究小组发现：一个研究小组由美国纽约哥伦比亚大学专家组成，另一个研究小组为美国Vanderbilt大学和欧洲肺动脉高压专家组成的PPH协会。
这个家族性肺动脉高压致病基因位于2号染色体，编码的蛋白质为“骨形成蛋白2型受体”（BMPR2）。BMPR2是转化生长因子β家族成员。应当注意的是，骨形成蛋白最初发现参与调节骨和软骨的生长，最近研究认为它也参与调节其它类型细胞生长、分化和死亡。BMPR2影响肺血管内皮细胞的生长和分化，并不参与肺血管的收缩和舒张。
哥伦比亚大学研究者发现至少5种不同类型的BMPR2基因突变与家族性肺动脉高压有关。自此以后除13号外显子外，该基因其它外显子中均发现有基因突变。目前从研究的19例家系中仅发现9例存在可导致受体功能破坏的基因突变，这可能与没有对基因全长进行检查有关，或其它基因突变也有可能导致此种疾病。
基因突变导致家族性肺动脉高压的机制仍未完全明确。Dr.Nazzareno Galiè说过：“如果将家族性肺动脉高压放在一侧，将基因突变放在另外一侧，它们之间的关系仍未明确，然而重要的是认清这种疾病”。(Dr.Nazzareno Galiè，意大利博洛尼亚大学，编写及参加编写肺动脉高压相关论文超过280篇)。
最近圣地亚哥加利福尼亚大学的研究者发现，负责编码angiopoietin-1的基因在家族性肺动脉高压患者的肺血管平滑肌细胞中表达特别活跃。正常情况下该基因只在胚胎细胞中才表达。angiopoietin-1基因似乎通过复杂通路与BMPR2基因发生作用。因此angiopoietin-1、TIE2(内皮细胞特异性的angiopoietin-1受体)、BMPR1A和BMPR2等传导通路异常也可能是导致各种类型肺动脉高压的原因。
为什么发现一个导致家族性肺动脉高压(FPAH)的基因非常重要？
从正常基因中发现一个导致家族性肺动脉高压的基因并探讨其作用机制，不仅可研究其遗传学特点，对于我们真正明确肺血管病变的过程并治愈各种类型肺动脉高压至关重要。因为一旦发现一个家族性肺动脉高压相关基因，就有可能对其发病机制进行更为直接的研究。
目前对家族性肺动脉高压相关基因研究的近况如何？
家族性肺动脉高压相关基因有不完全外显的常染色体显性遗传特点。常染色体是指目的基因不位于性染色体X或Y上。显性是指只通过父亲或母亲一方遗传(因此家族性肺动脉高压患者2号染色体存在一个好的基因，与之配对的另外一个有缺陷)。不完全外显率是指即使携带这种基因也不一定发生家族性肺动脉高压，那些不发病的人称为健康携带者。当对家族性肺动脉高压家系进行研究时，通过遗传学规律可以知道某些家系的健康成员必定携带有致病基因。家族性肺动脉高压（而不是致病基因）有隔代发病现象。
如果我携带致病基因是否会发生家族性肺动脉高压？
即使你携带致病基因，你发生家族性肺动脉高压的可能性仅为10-20%(随基因突变的类型不同发生率可略高或略低)。有些携带者直到90多岁也未发生肺动脉高压(但他们的子辈或孙辈中有人发病)。因此可以明确的是，除遗传因素外，环境因素也可能对肺动脉高压的发生起一定作用。
实际上，家族性肺动脉高压致病基因并不单纯是“不完全外显”，而是外显率“明显下降”。研究者推测：第一、特发性肺动脉高压的发生可能还需要另外一个与BMPR2信号传导通路有关的常染色体基因突变；第二、无论性染色体还是常染色体信号传导通路上的基因突变需要与环境因素(如HIV感染或服用某些药物)相互作用才能导致疾病的发生；第三，外显率低也可能是由于存在“好”的修饰基因(无论在常染色体上还是性染色体上均有可能)，从而降低了“坏基因”的损害。
一些研究者发现某些家族性肺动脉高压在连续几代中会出现病情越来越重、发病年龄越来越早的现象，即“遗传早现”。这可能是由于患者及时较早地得到诊断的结果，也可能是由于接触更多的新环境因素所致。家族性肺动脉高压的平均发病年龄为36岁。
男性和女性的致病基因均位于2号染色体，但女性致病基因携带者比男性更易发病，具体原因尚不清楚。可能是女性的X染色体对肺动脉高压的发生存在影响，或性染色体在疾病发生过程中起一定作用所致。如果你是肺动脉高压致病基因携带者，那么你生女孩的机率较正常人高，这可能是由于男性胎儿死亡率较高的原因。提示家族性肺动脉高压致病基因对胚胎发育起一定作用。
个人遗传学检查
即使你已提供DNA标本用于遗传学研究，你也不会被主动告知是否携带家族性肺动脉高压致病基因。为弥补研究与临床检查的距离，绝大多数研究小组将从想知道结果的人身上提取新鲜DNA标本进行检查。
目前临床机构进行遗传学检查是可行的。但由于基因太大，并且含有太多可能的相关突变位点，因而无法对所有肺动脉高压患者常规进行遗传学检查。如果你接受了临床遗传学检查，检查报告可能被放入病历资料中，保险公司和其它机构就有机会发现检查结果。告诉你的医生和研究者你的担心。你可以决定不将检查结果告诉保险公司，这样医生就不会将检查结果泄漏出去。或者可以象检测HIV病毒那样，使用匿名或数字进行检查。
由于家族性肺动脉高压致病基因存在许多不同的突变类型，因此遗传学检查非常复杂。目前只在约60%家族性肺动脉高压家系中发现基因突变 (一些家族性肺动脉高压家系可能存在其它基因突变或已知致病基因其它类型的突变)。
尽管目前尚无报道，但从理论上讲可以对胎儿进行肺动脉高压的筛查。由于不是每个携带致病基因的人都会发病，由于肺动脉高压并不影响智力，由于许多肺动脉高压患者可以过正常的生活，因此根据肺动脉高压致病基因中止妊娠并不可取。
当你准备进行遗传学检查之前应向专家咨询。咨询过程中可以询问任何你不明白的事情或对于此项检查的担心，告诉检查者保护你的家族隐私，这关系你整个家族而不单纯是你个人的重要隐私。
你想知道遗传学检查结果的理由是什么？
如果你父母中有一方患有家族性肺动脉高压，你可能携带也可能不携带肺动脉高压的致病基因。明确你不携带此致病基因可以解除每次对轻度疲乏或气短的担忧。将来我们也可以发现一些预防方法或避免暴露某种环境中从而防止携带者发生肺动脉高压。你可以警惕自己或孩子是否出现肺动脉高压症状以便及早治疗，从而延长生命。知道你携带或不携带肺动脉高压致病基因可以让你更有计划地安排家庭和财产。
你不想知道遗传学检查结果的理由是什么？
如果明确你携带肺动脉高压的致病基因，可能担心自己会随时死亡，或担心遗传给自己的孩子。你也许会担心公司或保险公司知道你携带肺动脉高压致病基因而歧视你。尽管美国联邦法律禁止联邦政府雇用者对劳动者进行基因歧视，但并不能防止私人雇用者的歧视。大约一半州制定了有关隐私或基因歧视相关法律，但差别较大。另外由于仅有约20%家族性肺动脉高压致病基因携带者最终会发生肺动脉高压，因此定期进行超声心动图检查以筛查肺动脉高压优于遗传学检查。
不仅仅是肺动脉高压，所有严重疾病均存在遗传方面因素。由于人类基因组计划已经完成，许多疾病相关的基因突变将会被发现。因此联邦议会最终会制定法律防止私人雇用者根据遗传学检查结果进行基因歧视。
警告：如果你反对遗传学检查，且你的直系亲属中有家族性特发性肺动脉高压患者，你应该每3-5年进行一次超声心动图检查以判断是否发生特发性肺动脉高压。如果出现肺动脉高压症状应立即进行超声心动图检查。
你如何得到帮助？
PHA会员在家族性肺动脉高压致病基因的发现中起到了巨大作用。许多人在国家登记研究中心注册，其中绝大多数参加过肺动脉高压协会组织的国际会议并捐献过血液、登记病史及家族史。如果你还没有注册，请在研究者下次与你联系时进行注册。如果你害怕抽血，可以用棉签擦拭口腔粘膜取细胞进行检查。
肺动脉高压可能在你不知情时发生在你的家族成员中。研究者可能通过家系图意外地发现互不认识的肺动脉高压患者存在血缘关系。如果你认为大叔Hogwash可能死于肺动脉高压，即使他的死亡被证实与其它疾病有关，如果他身体任何一部分尸检或活检标本仍然存在，就可明确他是否患有家族性肺动脉高压。无需挖掘出Hogwash的尸体进行检查，尽管从干瘪的尸体中提取DNA也是可行的。
有待解决的问题
Greg Elliott医生在2002年PHA会议上对研究者提出几个问题：为什么肺动脉高压致病基因只导致肺动脉病变？为什么存在不完全外显率？另外可能导致肺动脉高压的基因突变有哪些？患者的遗传学特点与临床表现之间存在何种关系，与不同治疗反应有何联系？
终究有一天科学家会在看过患者的基因结构后说：“你应该服用前列环素类药物而不是内皮素受体拮抗剂，最好不要吃芽甘蓝，除非已经服用了baby aspirin。顺便说一句，如果你想要个健康的宝宝，最好与Sally结婚，不要与Betty结婚。”
1.3 与其它疾病或因素相关的肺动脉高压(APAH)
肺动脉高压包括特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压均与各种自身免疫性疾病存在明显相关性。自身免疫性疾病是由于某些物质刺激体内的免疫系统并产生自身抗体，最终导致自身正常组织发生损害。这场“战斗”会导致大量炎症细胞浸润从而引起更大的损伤。目前已知的自身免疫性疾病超过80种，但它们都具有许多共同的特点。美国大约有8，500，000例自身免疫性疾病患者，80%为女性。男性和女性体内激素水平的差异可能是导致女性发病率高的主要原因。一种新观点认为孕妇与胎儿相互交换细胞，这些细胞可以在母亲或孩子体内存活数十年，在某些少见情况下会导致自身免疫性疾病的发生。
结缔组织病等自身免疫性疾病可以发生在肺动脉高压患者或其家庭成员中。而这些疾病均没有传染性。
不幸的是治疗自身免疫性疾病的医生对肺动脉高压往往并不熟悉，Jessica在参加一个红斑狼疮会议时发现了这一问题。当时一位医生在讲红斑狼疮及如何损害心脏的专题。她注意到这位医生在讲课过程中不时地看她(因为她戴着氧气罩)，等讲完后她举手问一个他讲课过程中未涉及的问题—红斑狼疮与肺动脉高压的关系如何？这位医生被问住了，结结巴巴地解释半天仍不能令人满意。你可以打赌那位医生以后会注意这个问题，Jessica在他的诊所就诊也有望活更长的时间。
1.3.1 结缔组织病(胶原血管病)
胶原是填充在纤维组织中的物质。结缔组织是指连接和支持机体的组织，一般在血管壁中分布较多。风湿类自身免疫性疾病包括硬皮病、CREST综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎和混合性结缔组织病，可根据不同临床特点进行区分。几种其它类型结缔组织病如皮肌炎/多发性肌炎(皮疹伴肌肉炎性损害)和干燥综合征(慢性进行性眼干、口干及复发性唾液腺肿大)尽管病因不明，但也明确与肺动脉高压有关。知道一些有关这些疾病的知识可以使你明白，除了治疗肺动脉高压外还应对这些疾病进行治疗。
简单检查并不能明确你是否患有某种结缔组织病，但几乎所有结缔组织病在血液中均可检测到自身抗体。
硬皮病
硬皮病意味着“皮肤变硬”，但这种变硬也可以发生在器官或组织中，由于胶原生成过多所致。这种疾病主要累及全身的小血管和合成胶原的细胞。硬皮病有时只引起轻微症状，但有时也可损害健康。一旦影响健康往往与肺部病变有关。由于胶原的影响，患者可出现皮肤变紧变薄、面具脸；当手指小血管狭窄时会影响手指血液循环；患者对寒冷十分敏感，当遇冷后手指会变白(雷诺氏现象)。硬皮病的病因不明，目前难以治愈。美国大约有150，000-300，000例硬皮病患者，女性与男性的比例约为4：1。
硬皮病可导致肺脏或心脏产生疤痕组织，继而导致肺动脉高压。也可以与肺动脉高压重叠发生，因为部分患者无肺脏病变或程度轻微，但肺血管存在严重病变(同肺动脉高压一样，血管平滑肌细胞增殖导致血管增厚)。
纽约哥伦比亚大学Dr. Jane Morse及同事对硬皮病合并肺动脉高压患者进行遗传学检查发现，此类患者与BMPR2基因突变无关。某些特发性肺动脉高压患者可能存在硬皮病易感基因，因而易发生硬皮病。
与肺动脉高压相关性最大的结缔组织病是慢性硬皮病。慢性硬皮病可以侵犯全身各个部位(系统性硬皮病)，甚至可侵犯肺脏和心脏。所谓的局部硬皮病往往只侵犯皮肤，一般不累及内脏或血管，与肺动脉高压无关。通过检测你体内的抗体，医生可以对硬皮病作出分类诊断。
大约1/3系统性硬皮病患者合并轻度肺动脉高压，目前尚不清楚这些合并轻度肺动脉高压的硬皮病患者发展成重度肺动脉高压的可能性。建议对硬皮病患者每年进行一次超声心动图检查以筛查肺动脉高压。医生诊断硬皮病后往往会漏诊合并的肺动脉高压，经常等到难以治疗才考虑到此种可能性。一个好消息是硬皮病合并轻度肺动脉高压可以稳定许多年，并非进行性发展。进行性气短提示病情开始恶化。
许多肺动脉高压专家认为硬皮病患者应每年接受肺弥散功能检查。如果患者弥散功能低于预计值的55%则提示合并肺动脉高压。同时应对所有硬皮病患者进行基线超声心动图检查，并定期复查。如果发现患者有轻度肺动脉高压，应进行右心导管检查排除假阳性可能，避免患者不必要的担心。通过右心导管检查发现硬皮病患者对某种血管扩张剂敏感的可能性不大，但可以明确患者是否存在心内分流、左心疾病或瓣膜病等可能。
系统性硬皮病根据皮肤损害的范围和特异性抗体检查结果可进一步区分为局限性硬皮病和弥漫性硬皮病。局限性硬皮病将随后进行讨论。弥漫性硬皮病约占所有硬皮病患者的50-60%，倾向于侵犯全身皮肤。主要症状有突然急性发病、皮肤增厚、严重关节疼痛、反复发作的重度间质性肺炎等(炎症细胞浸润及肺泡壁破坏从而影响氧气交换)。
局限性硬皮病(过去称为CREST综合征)
局限性硬皮病是一类主要侵犯皮肤的特殊类型硬皮病，主要特点是皮肤硬化伴钙质沉着。CREST字母分别代表的是：C=钙质沉着（calcinosis）：皮肤和软组织出现异常钙质沉着；R=雷诺氏现象（Raynaud’ phenomenon）：见下文；E=食管返流（esophageal reflux）：胸骨后烧灼感；S=指趾硬化（sclerodactyly）：指趾皮肤增厚变硬或“香肠指”；T=毛细血管扩张（telangiectasia）：皮肤出现蜘蛛痣和红点。其它疾病甚至健康人也可以出现以上任何一种症状。如果你同时具有以上5种症状，提示你可能患有局限性硬皮病。如果仅有2-3种症状则可能是患有其它疾病。
局部硬皮病与局限性硬皮病不是一个概念，但在临床上很容易造成混乱。约40-50%硬皮病患者属于局限性硬皮病。局限性硬皮病往往有抗着丝点(细胞核染色体的一部分)自身抗体阳性。但弥漫性硬皮病则没有。这些自身抗体的存在与否与肺动脉高压的发生没有关系。虽然局限性硬皮病很少损害内脏器官，但仍有约60%患者发生肺动脉高压，明显高于弥漫性硬皮病，这可能与局限性硬皮病易发生间质性肺疾病有关。但间质性肺疾病的病变程度与肺动脉高压的严重程度无关。硬皮病患者发生肺动脉高压提示病程约有10年。局限性硬皮病往往死于继发性肺动脉高压造成的右心功能衰竭。
局限性硬皮病的起病较弥漫性硬皮病缓慢，往往与雷诺氏现象伴随发生，5-15年后方出现手指肿胀、疼痛和气短。另外胃肠不适和大腿皮肤溃疡也较为常见。
意大利米兰大学和Ospedale Maggiore进行的一项回顾性研究表明，绝经是女性硬皮病患者发生肺动脉高压的最主要危险因素(HLA-B35单倍体型可以增加这种危险性)。研究者认为对绝经后的女性硬皮病患者采用激素替代治疗可能有助于预防肺动脉高压的发生。
一项研究表明所有硬皮病合并肺动脉高压的患者均存在雷诺氏现象，不合并肺动脉高压的患者中仅有68%存在手指发白现象。
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是最常见的一种关节炎，美国65岁以上人群发病率为5%，但病因至今未明。一项研究表明，21%无其它心、肺疾病的类风湿性关节炎患者合并轻度肺动脉高压。这种轻度肺动脉高压是否影响类风湿性关节炎患者的寿命及生活质量仍有待于进一步研究。推测病毒感染可能是基因易感者发病的诱因。关节慢性炎症尤其好侵犯手部、足部关节及踝关节。内脏内膜及少数患者的血管也会发生炎症反应。类风湿性关节炎分为活动期和缓解期。缓解期没有明显症状；活动期会出现关节疼痛和肿胀甚至关节破坏。女性发病率是男性的2-3倍以上。
系统性红斑狼疮(SLE)
系统性红斑狼疮是另外一种自身免疫性疾病，美国大约有1，400，000例系统性红斑狼疮患者。女性患者多于男性(令人感到奇怪!)；系统性红斑狼疮患者较过去升高9倍，女性患者多为育龄期妇女。同肺动脉高压一样，系统性红斑狼疮的发生是诱因和遗传易感性共同作用的结果。一个主要可疑元凶是EB病毒(一种疱疹病毒)，可能与另外几种疾病也有关系。绝大多数人曾感染过这种病毒，但仅有少部分人发生系统性红斑狼疮。
系统性红斑狼疮可引起间断发作的炎症反应，可侵犯关节、肌腱、其它结缔组织和器官。鼻部及面部经常会出现蝴蝶斑；病情可轻可重。系统性红斑狼疮有时只侵犯肺血管，临床表现与特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压类似。这种类型肺动脉高压对依前列醇(Flolan)治疗反应较好。
上海第二医科大学对84例系统性红斑狼疮的中国患者进行调查后发现，11%的患者合并肺动脉高压，并且肺动脉高压病情越严重则患者血液中的内皮素水平越高。估计系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的患者遍布全球。权威专家认为4-14%的系统性红斑狼疮患者合并肺动脉高压。
如上所述，系统性红斑狼疮不仅可侵犯患者的小血管，还可引起肺炎。这种类型狼疮症状时轻时重，并可导致肺动脉高压。另外系统性红斑狼疮还可引起肺脏外膜、心包及胸腔内膜炎症反应。弥漫性间质性肺疾病是另外一种少见的慢性狼疮性肺炎，可导致肺组织疤痕形成，严重影响肺脏气体交换。呼吸肌和膈肌也可受累引起呼吸困难。系统性红斑狼疮比其它胶原血管病更易引起心肌和瓣膜血栓形成。
最近俄克拉荷马医疗研究基金会（the Oklahoma Medical Research Foundation）的一个研究小组发现，系统性红斑狼疮在出现症状以前数年即可在血液中检测出某些特定抗体。这项发现有助于早期发现患者并尽早治疗以延缓病情进展。
血管炎
血管炎是指血管和淋巴管存在炎症反应，可累及全身或仅局限于身体某一部位。血管炎并不是一种真正意义的疾病，但可与一些自身免疫性结缔组织病合并存在，也可单独发生。身体任何部位的血管均可发生血管炎，当肺部小血管发生炎症反应时可导致血管内膜纤维化和过度增殖，从而引起肺动脉高压。最常见的肺血管炎是Wegener’s肉芽肿，这种类型血管炎极少发生肺动脉高压。
混合性结缔组织病(MCTD)
患者同时患有一种以上结缔组织病，往往是系统性红斑狼疮或硬皮病合并肌炎(肌肉炎症!)。MCTD又称为“Sharp’s syndrome”，是一种体内存在某些特定抗体的特殊类型混合性结缔组织病。最常见症状是雷诺氏现象，其它症状有关节疼痛、手指肿胀、肌肉萎缩、面部蝴蝶斑、吞咽困难和气短等。目前估计混合性结缔组织病中约2/ 3患者合并肺动脉高压。肺动脉高压往往是混合性结缔组织病的首要死因。
雷诺氏现象
雷诺氏现象是由于手指和足趾对寒冷异常敏感所致，美国人群中的发生率为5-10%。10-14%的肺动脉高压患者合并雷诺氏现象，绝大多数为女性。雷诺氏现象是由于调节血管舒缩的神经不能准确释放信号所致，也可能与内皮细胞功能紊乱有关。指(趾)端小动脉痉挛可阻断血液循环，从而皮肤交替出现发白、青紫和变红的颜色变化。血管痉挛有时可由情绪激动诱发。雷诺氏现象有时也可由硬皮病或糖尿病导致的小动脉狭窄引起。血管痉挛可持续数秒钟或数小时，可表现为无痛、搏动性跳痛或刺痛。
合并雷诺氏现象的人群更易发生偏头痛、心绞痛和肺动脉高压。只有一小部分雷诺氏现象患者发展成胶原血管病或肺动脉高压。雷诺氏病是一种与其它疾病无关的慢性疾病，与雷诺氏现象不同的是病情往往较轻。
如果使用前列环素类药物或钙通道拮抗剂治疗肺动脉高压，你会发现这些药物也有助于控制雷诺氏现象。从PUBMED网站检索你可以发现许多文献报道使用依前列醇治疗雷诺氏现象。对合并硬皮病的肺动脉高压患者而言，静脉注射伊依前列醇比口服制剂治疗雷诺氏现象更有效。α受体阻断剂或改善血液循环的药物如已酮可可碱也可用于雷诺氏现象的治疗。
你可以采用避免寒冷、戴手套、温水洗手或戴暖手手套等方法减轻雷诺氏现象的症状。足部保暖要选用有真正保暖作用的鞋袜。REI生产的2包装Grabber Mini Heater Handwarmers价格为1.5美元，Costco的产品价格更低。当与空气接触后，这种手套内部会发生一种无毒的化学反应，持续保温可达7小时。REI还生产类似暖足袜。这种手套和袜可反复使用。生物刺激治疗对部分患者有效。应使用保湿剂并避免过度清洗以保护皮肤。吸烟会降低指(趾)血液循环而加重雷诺氏现象。
1.3.2 先天性心脏病和肺部疾病
先天性疾病是指出生时就带有的疾病。医生认为基因缺陷与子宫内环境共同作用可导致先天性发育异常。环境因素往往无法确定。先天性疾病比较复杂，关键在于早期正确诊断。一个好消息是随着有效治疗肺动脉高压的药物出现，需要手术治疗的肺动脉高压患者逐渐减少。一些先天性疾病在婴儿期甚至胎儿期即可进行手术治疗，从而使肺动脉高压的发病率明显降低。心导管检查和超声心动图经常用于筛查易发生肺动脉高压的疾病。许多疾病如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭均可通过导管进行治疗，许多患者可避免开胸手术，降低了体外人工心肺机的使用。
下面介绍几种可导致肺动脉高压的先天性心肺疾病。
房间隔缺损(ASD)
房间隔缺损是指分隔心房两个腔的间隔上有个孔。基于这个孔的存在会使左房的动脉血经孔流入右房增加肺灌注，过度肺灌注可损伤肺动脉内膜。有房间隔缺损的女婴数量为男婴的3倍。常规检查有时难以发现房间隔缺损，此类患者多年后也不一定表现出气短和右心扩大等症状。
尽管有些房间隔缺损可以等到年龄稍大时进行修补，但医生往往在患儿1-6岁期间就将其闭合。目前应对那些因就诊太晚而失去手术时机的患者重新进行评估，尽管这仍存在争议。一位23岁巨大房间隔缺损患者经手术修补后恢复了健康。但如果你已经合并肺动脉高压，你不得不首先治疗肺动脉高压。幸运的是现在可以采用依前列醇治疗。
房间隔缺损是否会导致成年人发生肺动脉高压仍存在争议。有些医生认为房间隔缺损如果未经修补，成年后肺动脉高压的发生率约为20%，但这种说法缺乏很好证据的支持。有些医生则认为不然，并对成年房间隔缺损患者分为药物治疗组和手术治疗组进行长期观察，结果发现两组在死亡率和肺动脉高压发生率方面无显著性差异。房间隔缺损合并肺动脉高压可能是由于患者本身就是特发性肺动脉高压，即使没有房间隔缺损也会发生肺动脉高压。因此只有当成年房间隔缺损患者不合并肺动脉疾病时才可考虑手术修补。这必须经过心脏病专家会诊，因为有时判断起来十分困难。
不幸的是一些成年前未做手术修补的房间隔缺损患者在50岁前死于心力衰竭。但有些多孔房间隔缺损患者终生不发生肺动脉高压。
现在有种看法：即使幼年时就发现你存在房间隔缺损并接受手术修补，部分医生认为20或25年内你发生肺动脉高压的机率仍高于正常人。因此如果你的房间隔缺损已接受手术治疗，你还要定期进行超声心动图检查以排除肺动脉高压可能。一位参加过2002年美国肺动脉高压协会会议的女性房间隔缺损患者，在手术修补后仅6个月就发生了肺动脉高压。她咨询医生是否为特发性肺动脉高压，医生告诉她从理论上讲不是，因为她存在房间隔缺损。或许那位医生是错误的，可能她实际上就是特发性肺动脉高压，也可能她一直就有肺动脉高压。如果你的肺动脉高压是由房间隔缺损引起，医生仍会寻找是否存在使病情加重的其它疾病，如睡眠呼吸障碍或甲状腺疾病。
动脉导管未闭
胎儿通过一条小动脉(动脉导管)从母亲的肺获得氧气。这条动脉正常情况下在婴儿出生后第一声啼哭后关闭。然而如果这条动脉未关闭，血液仍可从主动脉流入肺动脉，导致过多血液灌注到肺最终引起小肺动脉损伤。心脏也可因负担过重出现杂音。
动脉导管未闭在早产儿、高海拔出生的婴儿和妊娠早期感染过风疹病毒的母亲产下的婴儿中较为常见，如果动脉导管出生后不能自行关闭，手术治疗也比较容易。
室间隔缺损(VSD)
室间隔缺损是指两个心室之间的间隔上存在一个孔，是最常见的心脏畸形。室间隔缺损会导致大量血液经孔流入肺动脉，如果不及时修补往往导致肺动脉高压 (大约一半室间隔缺损的范围较小并可在出生后几个月内自行闭合) 。肺动脉高压的发病年龄与孔的大小有关。室间隔缺损导致的肺动脉高压一般发病年龄较早，多年后才发病的比较少见。如果可能，在患儿出现持续性肺动脉高压之前尽早修补缺损是重要的治疗手段。如果婴幼儿期未对室间隔缺损进行修补，则较房间隔缺损更易引起肺动脉高压。如果已经发生肺动脉高压，关闭缺损并无好处。
房室交通(AVC)
AVC是指房间隔缺损 室间隔缺损，多见于Down综合征。
艾森曼格综合征
艾森曼格综合征是指由室间隔缺损或其它分流性先天性心脏病导致的肺动脉高压。Dr. Bruce Brundage说，在医学院时老师讲过艾森曼格综合征无法手术也没有其它治疗方法，这种看法已经过时。
二尖瓣狭窄
先天性二尖瓣狭窄比较少见，由于心房血液流入心室受阻，导致心房压升高并传递到肺血管，最终引起肺动脉高压。二瓣膜修补往往可以逆转肺动脉高压。风湿热引起的二尖瓣狭窄较为常见，无论孩子还是成年人均可发病，与链球菌感染引起的自身免疫性反应有关。
肺动脉狭窄
如果母亲妊娠前三月感染过风疹，则胎儿中等大小肺动脉可能发生狭窄。现在已经极为少见，可通过血管成形术进行治疗，但比较困难。
埃勃斯坦畸形（Ebstein’s anomaly）
埃勃斯坦畸形是一种少见疾病，男女发病率无明显差异。由于三尖瓣向右心室移位，闭合时不能正常关闭。因而埃勃斯坦畸形主要是一类右心疾病而非肺动脉疾病。除非合并其它疾病，否则一般不会引起肺动脉高压。
紫绀型先天性心脏病
紫绀是指皮肤由于缺氧而青紫。紫绀可以由大动脉转位(主动脉和肺动脉)、大动脉共干(肺动脉、主动脉和冠状动脉共同形成一条动脉干)等器质性心脏病引起。婴幼儿可通过手术纠正。
1.3.3 门静脉性肺动脉高压
肝脏是一个奇妙的器官，既是污水处理厂又是生产车间，主要功能是保持机体内环境的稳定。肠部血液经过门静脉流入肝脏。毒物、其它废物和一些药物可经肝脏排出体外；肝脏又是部分蛋白质的合成场所。但是如果肝脏疾病导致肝内血管闭塞，会引起门静脉压升高。当门静脉压升高与肺动脉高压有关时，又称为门静脉性肺动脉高压。
肺脏位于肝脏下游。正常情况下血液先通过肝脏再进入肺脏，而门静脉性肺动脉高压时部分血液绕过肝脏直接进入肺脏从而损伤肺动脉。专家仍然无法准确解释肝脏疾病、门静脉高压和肺循环之间的相互关系。因此本指南中的这部分内容是推测性的。
肝脏疾病中肝硬化是导致门静脉高压最常见的原因，也是门静脉性肺动脉高压最常见的病因。但门静脉高压及门静脉性肺动脉高压不完全是由肝硬化引起。异常血铅升高可引起门静脉性肺动脉高压而不引起门静脉高压。
肝脏疾病还可引起肝肺综合征，是由于肺内血液分流导致低氧血症所致。肝肺综合征患者成功接受肝脏移植数年后可发生肺动脉高压，或为缓解门静脉高压而接受分流手术数十年后也可出现肺动脉高压。目前尚不清楚为什么有些肝脏疾病患者会发生肺动脉高压，有些会发生肝肺综合征而有些则两者均不发生。事实上从肝肺综合征发展到门静脉性肺动脉高压需要几年的时间。肝肺综合征患者的心输出量显著增加，因而可引起肺动脉高压，但与特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压和门静脉性肺动脉高压不同，这类肺动脉高压的肺循环没有异常。
幸运的是尽管美国发生丙型肝炎患者较多，但只有4.7%的肝硬化和门静脉高压发展成肺动脉高压。肝脏疾病的严重程度与肺动脉高压的病情之间似乎没有直接关系。由于并非每一位肝脏疾病患者均发生肺动脉高压，因此其发病也可能与遗传易感性有关。
特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压的肺动脉压力过高时，肝脏和肾脏也会因被动性压力升高而受损。
与特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压的比较
特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压和门静脉性肺动脉高压的病理学特点和胸部X线表现均相似，然而临床表现却有差异。绝大多数肺动脉高压的血小板计数在正常范围，而门静脉性肺动脉高压较其它类型的血小板计数低。肺动脉高压患者的心输出量通常下降或在正常范围，但肝肺综合征却显著升高。门静脉性肺动脉高压的心输出量较肝肺综合征低，但较其它类型肺动脉高压高。
诊断
对所有新近确诊的肺动脉高压患者均应检查是否有门静脉性肺动脉高压可能。医生通过检查脾脏大小、皮肤上是否有蜘蛛痣以判断是否存在肝脏疾病可能。肝功能检查有助于进一步诊断。另外与肝脏疾病有关的线索有：未服用华法林但INR值升高、低蛋白血症(提示肝脏合成蛋白质能力下降)、血小板计数下降、腹水以及消瘦等。如果有以上表现应进行肝脏CT检查，可以判断肝脏是否有结节、缩小或扩大。多普勒超声心动图检查如果发现肺动脉收缩压超过40mmHg或门静脉逆流则提示肺动脉高压。但当患者存在肺动脉高压时，超声心动图测量的肺动脉压与右心导管测量值(更为可靠)并不一致。右心导管检查可以测量肝静脉楔压(并非常规检查)以判断是否存在门静脉性肺动脉高压可能，并且准确判断心输出量是否增加。肝脏疾病患者的心输出量可达8-9L/min，而正常仅为3-5L/min。但随着肝脏疾病病情加重，心输出量会逐渐下降，提示右心功能开始降低。
肝硬化
如前所述，门静脉性肺动脉高压的最常见病因是肝硬化。肝硬化是由于健康肝组织破坏后被疤痕组织取代所致。酗酒、某些药物和毒物、乙型和丙型肝炎病毒及其它原因均可引起肝硬化。Cleveland医学中心调查后发现，一般情况下肝脏疾病发病6年左右才发生肺动脉高压，并且不是每一例此类肺动脉高压患者均有肝硬化。通过戒酒和改善饮食能否治愈肝硬化？如果肝脏纤维化不严重，通过戒酒和改善饮食肝功能可有一定程度的恢复，但严重肝硬化则不可逆转。见第6章中有关肝移植部分。
肝脏疾病引起肺动脉高压的其它机制
门静脉高压引起肺动脉高压还可能与血管收缩剂或毒物未能在肝脏中完全解毒而在血液中蓄积有关。另外自身免疫性疾病也可同时导致肝脏疾病和肺动脉高压。
1.3.4 HIV感染
如果你感染HIV病毒，即使未发展成艾滋病，发生肺动脉高压的风险也将明显升高(在巴黎将近1/3HIV感染合并肺动脉高压的患者没有艾滋病症状)。当然仅有少数HIV感染者会发生肺动脉高压，可能与遗传背景有一定关系。
人类疱疹病毒8感染(并未列入WHO分类中)
Colorado大学卫生科学中心的一篇文章发表在2003年9月18日出版的新英格兰医学杂志上，指出人类疱疹病毒8(HHV-8)可能是特发性肺动脉高压的诱发因素。通过对16例散发性特发性肺动脉高压的肺组织进行HHV-8病毒DNA及抗体检测，结果10例为阳性；而14例继发性肺动脉高压则全部为阴性(在这篇文章中使用的旧术语原发性肺动脉高压是指特发性肺动脉高压。芬氟拉明及HIV感染导致的肺动脉高压则归于继发性肺动脉高压)。本研究并未入选家族性肺动脉高压患者。其中两例特发性肺动脉高压合并Castleman’s病—一种少见的非恶性淋巴结肿瘤。Castleman’s病可能与HHV-8感染有关。
HHV-8是疱疹病毒家族成员之一，可引起水痘和带状疱疹。其它成员有EB病毒：可引起传染性单核细胞增多症；单纯疱疹病毒1和2：可引起口腔和生殖器疱疹。同所有疱疹病毒一样，HHV-8初次感染后会潜伏下来并伴随人的一生，条件适宜时会再次发作。人初次感染HHV-8会出现发热，持续时间为2-14天；然后出现疱疹，持续3-8天，继而恢复健康。但病毒仍然潜伏在人体内。
已知HHV-8可引起一些血液系统恶性肿瘤。研究者在肺动脉高压患者的肺动脉丛状病变及其它细胞中均发现存在HHV-8。这个发现如果得到证实，则意味着此类肺动脉高压可能是一种恶性肿瘤。病毒感染可通过干扰调控分子促使内皮细胞过度增殖。
艾滋病科医生往往比较熟悉HHV-8病毒，因为它可以导致一种皮肤癌—Kaposi’s肉瘤，主要症状为皮肤上出现紫色结节，有时也累及内脏。Kaposi’s肉瘤一般不会导致艾滋病患者死亡。器官移植后接受免疫抑制剂治疗的患者也可发生Kaposi’s肉瘤。
Kaposi’s肉瘤的病理特点及生物学行为与肺动脉高压相似。但在肺动脉高压病变组织中未发现HIV病毒DNA和病毒抗原。
目前尚不清楚HHV-8的传播途径。有证据表明这种病毒可通过性传播。由于在中非及地中海地区的儿童中也发现有HHV-8感染，因此肯定存在非性传播途径。有证据提示可能通过唾液传播。这种病毒只感染人类。
HHV-8感染非常少见，无特发性肺动脉高压且免疫力正常的人感染后症状也比较轻。在美国无HIV感染的献血者中HHV-8感染率为3%，表明HHV-8并不一定致病。那些3%的感染者中特发性肺动脉高压也极为罕见。然而特发性肺动脉高压患者似乎更易感染HHV-8(如同易感染HIV病毒一样)。即使HHV-8感染导致肺动脉高压，也仅发生在肺动脉高压遗传易感者中。
如果Colorado大学的研究结果是正确的，那么许多原属于特发性肺动脉高压一类的患者应重新归于HHV-8感染的新类中。同时治疗方案也应以抑制血管壁细胞增殖为主，对那些应用血管扩张剂无效的患者尤为有益。或者可采用接种疫苗的方法预防HHV-8感染。如同Dr. Norbert Voelkel在给一位肺动脉高压患者的电子邮件所说：“我们研究的目的在于必须为不能从血管扩张剂治疗中获益的肺动脉高压患者寻找抗血管增殖药物。一种有效的抗血管增殖药物可能治愈或长期显著改善患者预后”。
1.3.5 药物和毒物
1998年WHO在法国Evian举行的原发性肺动脉高压会议上，多数人认为药物和毒物与肺动脉高压的发生有关。但并非所有医生和科研人员都同意这种观点。例如一位著名科研人员怀疑口服避孕药与䧳激素替代治疗之间存在一定关系，建议对此深入研究。下面是本次会议的意见总结：
明确与肺动脉高压相关因素：阿米雷司(欧洲市场上的食欲抑制剂)、芬氟拉明、右芬氟拉明、毒性菜籽油。(证据：至少有一项大规模对照研究或流行病学调查的证据支持。)
非常可能相关因素：安非他明、L-色氨酸。(证据：有几项大规模病例队列分析和病例对照研究得出令人信服的结论，或专家普遍认可。)［“病例队列分析”或“病例对照研究”是指对几个而不是一个患者进行研究，并以与肺动脉高压患者相似的健康人群作为对照进行分析。］
可能相关因素：甲基安非他明、可卡因和化疗药物如丝裂霉素C、卡莫司汀、鬼臼乙叉苷、环磷酰胺等。(证据：根据病例对照研究、注册登记研究或专家观点认为可能相关。)
不太可能相关因素：抗抑郁药、避孕药、激素治疗、吸烟。(证据：对照研究未发现与肺动脉高压之间存在关系。)［吸烟不是肺动脉高压的直接相关因素，但吸烟可通过引起肺气肿和支气管炎间接诱发肺动脉高压］
污染的菜籽油
1981年在西班牙因食用污染的菜籽油导致20，688名居民出现多系统疾病。其中5-8%患者为肺动脉高压，8年后此比例下降至2%。市场上停止销售这种油后，肺动脉高压发病率下降至正常。
污染的L-色氨酸
这种作为“食品填加剂”的氨基酸与1989年的嗜伊红细胞增多-肌痛综合征(EMS)暴发有关。嗜伊红细胞是白细胞的一种，嗜伊红细胞增多症就是血液中的嗜伊红细胞明显增多。EMS可损害多个系统，主要症状有肌肉无力和疼痛、水肿、肢体尤其下肢皮肤变硬。由食用污染的L-色氨酸导致EMS患者中约20%发生肺动脉高压。
野百合
野百合（一种又名为“金丝雀草”的植物）和野百合草可促使人和小鼠发生肺动脉高压。这些植物的种子和叶子常常用于制作一种茶叶，饮用这种茶叶有导致肺静脉闭塞的危险。
药物滥用
尽管服用食欲抑制剂的人数众多，但不止一个肺动脉高压治疗中心发现，服用街头药物甲基安非他明（俗名快快、美斯、冰等）和氢氯甲基安非他明（俗名粉笔和水晶）导致的肺动脉高压远远高于食欲抑制剂。一位肺动脉高压医生称甲基安非他明为“超级芬芬(fen-phen)”，因为更易引起肺动脉高压。尽管缺乏相关数据，但可卡因仍可通过引起肺血管收缩导致肺动脉高压。
一项国际性研究表明静脉注射毒品或可卡因可使发生肺动脉高压的危险轻度升高。静脉注射毒品可引起血栓形成、肝脏疾病和HIV感染，因而难以判断肺动脉高压的病因。吸入大量苯或疯狂吸烟的年青人也易发生肺动脉高压。
食欲抑制剂
食欲抑制剂包括含芬氟拉明和右芬氟拉明的药物，如Redux, Pondimin和 “fen-phen”等。这些药物可诱发肺动脉高压。由食欲抑制剂引起的肺动脉高压传统上称为特发性肺动脉高压（过去称为原发性肺动脉高压），因为这种肺动脉高压的肺血管异常与特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压相似，症状也基本相同。
美国食品与药品监督管理局（FDA）于1996年4月批准食欲抑制剂右芬氟拉明上市，不久便发现肺动脉高压和心脏瓣膜疾病的发病率明显升高。厂商被迫于1997年9月将该药从市场上撤回。专家对肺动脉高压的暴发并不感到意外，因为1967年至1973年间类似药物阿米雷司导致欧洲肺动脉高压患者数量猛增10倍。服用阿米雷司人群中肺动脉高压的发病率约为0.1－2%。服用芬氟拉明人群中肺动脉高压的发病率低于0.02%，但仍远远高于特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压0.0001－0.0002%的发病率。
实际上美国肺动脉高压专家在获知FDA批准右芬氟拉明上市后就自信地认为肺动脉高压发病率将会上升，并在12个肺动脉高压诊治中心成立观察组进行监测。有关研究结果由Dr. Stuart Rich等人发表在2002年3月出版的Chest杂志上。入选该研究的579例患者分为两组：由其它疾病导致的“继发性肺动脉高压”组和无明显原因的“原发性肺动脉高压”组。所有患者均详细询问有无服用抗抑郁药、安非他明等食欲抑制剂史。
结果与“继发性肺动脉高压”组相比，芬氟拉明和右芬氟拉明与“原发性肺动脉高压”存在显著相关性。服用这些药物超过6个月发生肺动脉高压的风险明显高于短时间服用者。
服用食欲抑制剂人群中继发性肺动脉高压的发病率显著升高，可达11.4%。因此食欲抑制剂可能为某些肺动脉高压的诱发因素或促进因素。
Dr. Jane Morse对食欲抑制剂引起的肺动脉高压患者进行基因研究，结果发现只有15%患者存在BMPR基因突变。与人相比，给动物喂食欲抑制剂则不易发生肺动脉高压。
服用食欲抑制剂发生肺动脉高压的危险性有多大？
1996年9月至1997年12月间共有六百万人服用过食欲抑制剂，绝大多数人并未发生肺动脉高压。服用时间越长则发生肺动脉高压的危险越大。如果服用时间超过3个月则患肺动脉高压的危险性明显增加。然而也有人仅服用23天就发病的报道。美国人群中特发性肺动脉高压的基础发病率约为2：1，000，000。一项设计良好的试验对服用食欲抑制剂超过3个月的人群进行研究发现，肺动脉高压的发病率为46：1，000，000。发病率升高了23倍而不是23%，即肺动脉高压患者增加2，300例。这种相关性比吸烟与肺癌的相关性更强。
如果你曾服用过Redux和“fen-phen”且未接受检查，则立即进行肺动脉高压方面的检查。
美国三个卫生部门-FDA、NIH和CDC均建议服用任何一种食欲抑制剂的人应到医院接受检查，以排除可能发生的心脏损害；对服药后出现进行性气短、新出现的心脏杂音或其它心脏问题的人应进行超声心动图检查。
有时肺动脉高压会消失，根据一些专家的观点可认为肺动脉高压已经逆转。但有些人即使停止服药较长时间肺动脉高压仍会存在；另外许多人直到数年后才会出现症状。服药后多长时间可以不用担心发生肺动脉高压？医生认为停止服药5年后一般不会再发生肺动脉高压。一位肺动脉高压专家说，少数人停药10年后出现肺动脉高压症状也不奇怪。一项研究以服用食欲抑制剂的法国人为研究对象(时间早于美国人疯狂服用fen-phen)，观察从开始服药到首次出现肺动脉高压症状的间隔时间。随访10年后发现平均间隔时间为4年。由于Redux和fen-phen于1997年退出市场，至今时间已超过4年，因此新发病例会逐渐减少。
这项研究除观察到食欲抑制剂与肺动脉高压相关外，还发现肥胖、吸烟、妊娠及甲状腺素替代治疗等与肺动脉高压不存在相关性。尽管未得到证实，但食欲抑制剂和高原可能共同促使肺动脉高压的发生。
食欲抑制剂为什么会引起肺动脉高压？
有关食欲抑制剂引起肺动脉高压的机制有两个假说：钾通道假说和5-羟色胺假说。有科学家认为食欲抑制剂可通过影响血管平滑肌细胞膜或神经细胞膜上钾通道引起钙内流，导致血管舒张障碍。Colorado大学的Dr. Rubin M. Tuder等人推测肺动脉高压易感者服用食欲抑制剂后可刺激内皮细胞过度增殖。芬氟拉明可抑制5-羟色胺再摄取，血液中的浓度因而增加 (5-羟色胺是一种血管收缩剂，可刺激平滑肌细胞增殖；特发性肺动脉高压血液中5-羟色胺水平也升高)。与其它肺动脉高压患者相比，食欲抑制剂引起的肺动脉高压血管内皮存在明显异常。
除以上两种假说外，还有人提出其它理论假设。有些人由于遗传原因对这类药物的代谢速度较其它人慢，似乎食欲抑制剂引起的肺动脉高压患者体内存在“慢代谢”基因，因而药物在体内停留时间较长，损害作用更大。芬氟拉明可能还会影响肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺的代谢。由于芬氟拉明的化学结构与肾上腺素极为相似，因而可过度刺激肺动脉上的肾上腺素受体，引起肺血管收缩和平滑肌细胞增殖。
数以百计的媒体报道和律师声明均指出Redux和fen-phen可导致心脏瓣膜纤维化。心脏瓣膜损害可导致肺动脉高压，反之则不然。有时难以对此进行区分。一项尸检研究发现，一例患者同时患有特发性肺动脉高压和继发于瓣膜损伤的肺动脉高压。
其它食欲抑制剂能否导致肺动脉高压？
苯叔丁胺是fen-phen的第二代产品，无论其是否具有减肥作用，迄今还未发现单独使用有导致肺动脉高压的危险。尽管有单独服用芬特明(phentermine)发生肺动脉高压的报道，但可能与服用药物无关。芬特明的商品名不下12个。
曲美(商品名:Meridia)的减肥机理与芬氟拉明和Redux有些不同。尽管科学顾问委员会认为曲美的危险性太大，但FDA仍不顾这种反对意见于1997年11月批准曲美上市。FDA声明如有以下情况应避免服用这种新药：血压控制不良、心脏病、心律失常及有中风史，并列出一个长长的不宜服药名单。生产曲美的Knoll制药公司在2000年7月的广告中提到：“有关临床研究并未发现曲美导致肺动脉高压的病例报道。然而由于肺动脉高压发病率极低，因此尚不清楚曲美是否会导致肺动脉高压。”华盛顿Public Citizen的健康研究小组认为，FDA已经收到许多有关曲美导致的心脏和心血管不良反应事件，建议禁止销售该药。
Dexatrim是由于其它原因退出市场。Dexatrim就是安非他明，因为有血管收缩作用，因而可能与肺动脉高压有关。芬特明胶囊C-IV(Ionamin)由Medeva制药公司生产，并且已经进入市场。Medeva公司在给医生和健康医疗机构的信中写道：“Medeva意识到在过去38年中，单独服用芬特明人群中仅少数发生可能与芬特明有关的原发性肺动脉高压。虽然当前证据并不支持原发性肺动脉高压与芬特明存在相关性，但这种可能性不能排除。”
当芬氟拉明退出市场后，一些医生开始联合使用氟西汀(Prozac) 和芬特明来替代。同芬氟拉明一样，氟西汀也可以使血液中5-羟色胺水平升高。然而Minnesota大学退伍军人管理医院的Dr. Ken Weirs研究小组认为氟西汀和文拉法辛(Effesor)联合应用导致肺动脉高压的危险低于fen-phen(至少对钾通道的影响较小)。
食欲抑制剂已在临床应用很长一段时间，Tenuate(二乙基丙酸盐酸盐)可导致血压升高，肺动脉高压患者应明确禁止服用。安非他明类药物有引起肺动脉高压的潜在危险。另外肺动脉高压患者也应避免使用含有安非他明成分的麻黄叶或金桔等中草药减肥药。
Orlistat是一种最新推出的食欲抑制剂，可以抑制30%肠内脂肪的吸收，其降低体重作用较小并有急性腹泻等不良反应。因此我们应提高警惕，在服用任何食欲剂前应咨询肺动脉高压专家，在医生处方下指导服用或尽量不服用。
不要责备受害者
本书作者接诊过几例肺动脉高压患者，他们认为食欲抑制剂并不会真正导致肺动脉高压，并对一些服用者为获得金钱赔偿而采取的做法感到愤怒。一位患者甚至说服用食欲抑制剂的人可能由于过度肥胖和不锻炼才发生肺动脉高压。对服用食欲抑制剂有三种不同的看法：第一种如Dr. Stuart Rich在Irvine肺动脉高压会议上所说：“绝大多数芝加哥熊体重均超重，但它们奔跑的速度比我快100码，因此我不同意将超重做为不参加体育锻炼的借口，除非有其它原因。”第二种看法是服用食欲抑制剂是因为他们热衷于减肥。第三种看法是即使经过治疗，食欲抑制剂导致的肺动脉高压预后可能比特发性肺动脉高压还差(见第五章和第七章)。我们应该患难与共，共渡难关，而不要相互责备。
妊娠期妇女服用消炎痛会导致肺动脉高压
非甾体类消炎药可能引起胎儿血液供应中断，从而导致新生儿持续性肺动脉高压。
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