上文讲到，义贤在得到四弟十河一存的协助下，于坂东郡见性寺袭杀细川持隆，立其子细川真之为傀儡，并肃清了亲细川势力组建自己的家臣团，并迎娶未亡人小少将完全控制了阿波国。
同家老篠原长房一起制定阿波分国法、二十二条的《新加制式》用来强化被官行政组织与军事组织机构。治理阿波的同时，义贤还向茶道家武野绍鸥学习茶道，逐渐成长为武士阶层中著名的风雅之士。此外，还常与武野绍鸥、千利休、今井宗久、津田宗达、北向道陈等人进行茶会。义贤这样做的主要目的也是为了以此进入公家圈 ，为兄长制霸近畿打下人脉基础。
经历短暂的和平发展时期后，于永禄二年（1558）六月，义贤派兵援助三好长庆与足利义辉及细川晴元会战，双方死伤惨重。八月，义贤又命三好康长作为增援军先锋从阿波国渡海。义贤本队也在九月于兵库登陆，前进到尼崎地方与弟弟安宅冬康、十河一存等军会师。
义贤在堺町出席长庆组织的军事会议，通过关系近的今井宗久同将军义辉达成和议。辉返回京都后义贤也返回阿波，义贤成功化解了此次大战为三好保存了实力。两年后，义贤再次由尼崎上陆，击破田山高政，试图以河内国为前沿根据，加强对兄长的援助。
义贤通过在河内国推行发布金刚寺“禁制”共三条《金刚寺文书》来实现政务统一。田山高政不甘心将河内拱手让人，雇佣了根来寺僧兵组成联合军与义贤对峙于和泉国久米田，双方对峙多日互有损伤。义贤继续在河内国观心寺发布指令：除依前例所授之权力如临时征税，关所检查等予以保留，其他无论在寺内还是乡中所行的各种特权于新制度颁布后全部废除（《观心寺文书》）。以此惠民政策收揽人心，河内大多国人众开始支持三好氏。
次年春，六角义贤率三万大军攻入京都，三好长庆面对强敌，采取收缩兵力驻防河内饭盛城策略。伊势国的北田具教和田山高政等反三好势力都加入了六角军。六角联军与根来寺僧兵还侵入和泉国。防守和泉国的十河一存、安宅冬康等在岸和田城坚守待援。
受到兄弟被围消息的义贤留下家老长房打理阿波军政，亲率万余阿波精军渡海来援，家臣进言说：“敌人势强，如野战恐不能胜，应占据有利地势以观其变”。但义贤急于救助兄弟而没有采纳。义贤列阵于岸和田东久米田寺的山上，吸引田山高政军来攻。阵中义贤作和歌一首：“草枯霜殒今朝日，因果不昧瞬即来”，表达了对不利战局的不安情愫。
整备水军准备渡海
田山高政知义贤急着求援，故没有主动出击，而是在桧木山设伏，派一队人马自额原之北向三好义贤军挑战。义贤见敌军人少，亲率六千大军为先阵，向额原进发，与高政军先锋汤川直光等激战。由于义贤军人多，田山军的被迫向后退却。义贤便要下令追击高政军，此时义贤女婿勇将新开实纲道：“敌军退的太快恐其有诡”，义贤正在犹豫之际。。
义贤先锋大将一之宫长门为了战功率军追击敌军，藤原左吉、西条壹岐守等眼见也率军加入追击。义贤只好下令全军无必要全歼敌军早日援救岸和田城。田山高政预先埋伏在桧木山的根来僧兵趁机向三好军发起铁炮攻击。先锋军顿时陷入混乱。高政手下勇士“一番鑓”三木内匠率先突入三好义贤本阵中，随后联军相继突入。三好义贤此时腰部中弹，为了不动摇军心，坐在阵地中有的折凳上，一手扶腰，一手持旄曰：“诸君，急返战场（继续作战），实休（义贤）在此”。
但因军阵以乱无力发起有效抵抗，很快义贤就被突入的根来寺僧人左京讨取首级，死时年三十五岁。同义贤一起战死的，还有其随身小姓共十一人。此战被称为“久米田之战"，根据史料记载，三好方的参战人数约一万三，田山联军约在二万左右。
据说长庆接到义贤阵亡消息时，城中正举行连歌会，长庆镇定的与和歌名家们吟诵，并做出一首七言：
落魄江湖暗结愁，孤舟一夜思悠悠。
天公亦慰吾生否，月白芦花浅水秋。
诗毕后才公布义贤的死讯，并立即整军，亲率大军以安宅冬康、松永久秀为先锋，在教兴寺之战大破田山、六角联军，夺回了三好义贤的首级并重新安葬。其墓所在额原距岸和田约一里左右，由其子三好长治继承家业。
三好义贤作为长庆最为信赖倚重的人。劝长庆前往畿内发展势力后，四国根据地则归义贤管辖，可以说是与主公对等的权力。义贤除了多次领军出阵为兄长立下军功外，通过优秀的内政才能将阿波治理繁荣培养大量精锐士卒送往近畿。同时结交堺町有力商人出资支持三好家，还利用茶会同公家搭上关系，可谓全方位辅助兄长成就霸业。如果他没有战死，可能三好家的未来会有所改写吧。
三好实休
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