“死亡不是真正的逝去，遗忘才是。”
——寻梦环游记
如果说世上除了死亡，还有什么会把人分隔在两个世界，我想答案应该是阿尔兹海默病（AD）。这个疾病大家一定不会觉得陌生，在许多影视剧、公益广告和小说作品里都有它的身影，比如都挺好里的苏大强，综艺节目《忘不了餐厅》，电影《依然爱丽丝》……在我们为难能可贵的亲情感动之余，对阿尔兹海默病的了解也加深了。
即便如此，不了解甚至歧视这种病的大有人在。为了提高人们对AD的认识，国际阿尔茨海默病协会（ADI）以每年的9月作为世界阿尔茨海默病月，并将每年的9月21日定为世界阿尔茨海默病日。今年活动月的主题为“Let’s talk about dementia”。号召全社会能够从内心去改变，积极地关注患病的人而不是病，给患者及家庭以尊重、以力量，使他们面对困境不再回避，面对疾病更加从容。
阿尔兹海默病概述
AD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，大概占所有痴呆病例的60％~80％。记忆力减退是AD最常见的症状。一开始，遗忘可能是微妙的，但随着时间的推移，记忆的丧失会恶化，直到它干扰日常生活。即使在熟悉的环境中，患有AD的人也可能迷路或迷茫。受影响的人越来越需要穿衣，吃饭和个人护理方面的帮助。
随着疾病的进展，一些患有阿尔茨海默病的人会经历个性和行为的改变，并且难以以适合社交生活。其他常见症状包括躁动、烦躁不安和语言能力丧失等。随着老龄化进程的加快，罹患阿尔茨海默症的人数也在逐年增长。据统计，2018年全球有5000万左右的人患有AD， 预测到2050年全球患病总人数将超过1.3亿人。由于受影响的人数以及疾病的缓慢和可怕的过程，AD造成了很高的经济和社会负担。预计到2030年，全球经济负担将增加到2万亿美元。遗憾的是，目前还没有治疗AD的有效方法。
阿尔茨海默病的发病机制
AD的病因尚未明确，科学家们提出了很多假说，目前公认的病因是脑内的老年斑和神经原纤维缠结的积聚，老年斑由β-淀粉样蛋白（Aβ）构成，神经原纤维缠结，则由tau蛋白异常磷酸化导致。
图1. 根据淀粉样蛋白假说，在AD出现临床症状前数十年，病理变化已经悄然发生
通常，两种蛋白质聚集体的形成始于海马体并影响与基底前脑、丘脑和下丘脑相互作用的细胞，这是形成记忆所必需的结构。随着蛋白质的扩散，神经元会死亡，脑组织的总体积也会减少。已经证明，与健康成人对比，由于脑组织大小减少，可以根据脑部扫描识别患有轻度认知障碍或晚期AD的患者。
图2. 健康成人与AD患者脑组织对比及AD典型的病理变化
并不是所有人都支持由此衍生的两大假说，关于AD的发病机制，研究人员还提出了别的假说。比如：炎症被认为是一个重要原因。在阿尔茨海默病的后期阶段，大脑的免疫细胞（称为小胶质细胞）进入超速状态，杀死神经元。一些研究人员认为这是导致痴呆大多数症状的原因，这意味着炎症可能是一个有价值的方向；一些研究人员认为，某些感染可引起阿尔茨海默病，这表明抗菌药物或抗病毒药物可能具有治疗价值。Ruth Itzhaki于1997年发表的一项研究表明，HSV感染和APOEε4基因变异的组合赋予了AD很大的发病风险。2016年，Itzhaki和几位同事在“阿尔茨海默病杂志”上发表了一篇社论，声称微生物在阿尔茨海默病中的作用被忽视，需要进行更多的研究，包括抗菌药物的试验。此外，很多研究者也将目光投向基因检测，例如，有研究将上万个AD患者的DNA信息与其他没有患病的老年人进行比较，从而筛选出可能与AD发病相关的基因；一些研究通过外显子测序发现一些与AD相关的突变位点，然后通过基因敲除、点突变或基因敲除动物模型进一步验证这些新基因或新突变是否是会导致AD发病。
阿尔兹海默症的治疗和药物研发
他克林是第一种获FDA批准用于治疗AD相关记忆丧失和认知障碍的药物。从那时起，市场上又引入了四种药物，目前用于治疗AD的认知问题。其中三种药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂 ，它们是卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐。另一种药物美金刚 ， 是一种NMDA受体激动剂。这些药物通过保持思维，记忆或说话技巧，帮助个人开展日常活动。他们还可以帮助解决与AD相关的一些行为和个性变化。 但是，它们都不能逆转、停止甚至减缓病情的发展。
随着研究人员对AD的了解越来越多，人们越来越意识到有效治疗需要针对多种因素，包括遗传、免疫系统和生活方式，早期干预可能是成功治疗的关键。
阿尔兹海默症的危险因素
基因：大约1％的AD病例是由基因APP，PSEN1或PSEN2的突变引起的，这些突变影响β-淀粉样蛋白的加工。 APOE和TREM2中的某些突变可以增加发生散发性阿尔兹海默症的风险。
性别：女性阿尔茨海默病的总发病率是男性的两倍。这种差异不能用女性有着更长的预期寿命来解释，但荷尔蒙和生活方式可能起到一定的作用。
生活方式：这些包括糖尿病、肥胖、抑郁、吸烟和教育程度低。
阿尔茨海默症体内研究的动物模型
1995年，诞生了第一个具有AD样神经病变的转基因小鼠—PDAPP小鼠，在大脑中表达高水平的人突变APP，并且能发展出AD包括斑块和认知缺陷的许多标志。从那时起，许多啮齿动物模型已被开发用于研究AD。
表达人类APP突变体(K670N/M671L、V717I、V717F和D23N系)， PSEN1(PS1系)和PSEN2(PS2系)突变体的小鼠均表现出渐进的、早发型的痴呆症状，但都缺乏神经元纤维缠结的形成。目前，已有成熟的双转基因APP/PS小鼠和三转基因3×Tg小鼠系(包含人类APP、PS1突变和Tau突变)模型用于AD研究。5×FAD小鼠系是结合三个人类APP突变体和两个PS1突变建立起来的，该小鼠模型更早地出现淀粉样病变、认知障碍及神经元损失。这些多转基因小鼠较单转基因小鼠的病理表现与阿尔兹海默症更相似，具有更高的应用前景。不过这些模型难以评估一些新发现的基因突变是否对AD的发生发展有影响。
虽然目前研究AD 的动物模型有其局限性，但它们各有特点，对于推进AD的治疗和研究至关重要。由于不同的模型可能会得到不同的结果，许多研究人员在他们的研究中使用多种AD模型或者将基因编辑鼠和其它方法结合产生复合模型来更好地研究AD。
几十年来，β-淀粉样蛋白（Aβ）一直主导着AD的研究—这也许是以牺牲其他有价值的想法为代价。随着近年来以淀粉样蛋白假说为基础的多种药物在临床试验中不断“战败沙场”，一些研究人员认为现在是探索替代途径的时候了。阿尔兹海默症的研究，任重而道远，希望科学家们和药企早日攻破难关，为患者及亲属带来希望的曙光。
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参考资料：
1. Rubino,I. et al. Modifying the course of Alzheimer’s disease: Biogen and Eisai perspectives.
2. Hyman, B. T., Van Hoesen, G. W., Damasio, A. R. & Barnes, C. L. Alzheimer's disease: cell-specific pathology isolates the hippocampal formation. Science 225, 1168-70 (1984).
3. Desikan, R. S. et al. Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimers disease. Brain 132, 2048-2057 (2009).
4. In the space between neurons, amyloid-βforms oligomers that are thought to disrupt the function of synapses.
5. Nature Outlook: Alzheimer’s disease, an editorially independent supplement produced with the financial support of third parties.
6. Alzheimer disease，ghr.nlm.nih.gov/condition/alzheimer-disease.
7. Birks, J. S. & Grimley Evans, J. in Cochrane Database of Systematic Reviews (ed. Birks, J. S.) CD001191 (John Wiley & Sons, Ltd, 2015). doi:10.1002/14651858.CD001191.pub3.
8. Birks, J. S. & Harvey, R. J. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst. Rev. 6, CD001190 (2018).
9. 阿尔茨海默症研究相关动物模型简述.
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