转自《肿瘤瞭望》
作者：吕青 四川大学华西医院
吕青 教授
博士生导师，主任医师
四川大学华西医院乳腺外科主任
乳腺疾病临床研究中心副主任
病例简介基本情况：
患者，女性，未绝经。1982年出生，个人史、既往史、肿瘤家属史均无特殊。
病史介绍：
患者因“发现左乳肿块3月余”于2017年10月于我院门诊行乳腺超声检查，结果提示：左乳10点钟方向距乳头2 cm处查见大小约3.5 cm×2.0 cm低弱回声团，边界欠清晰，形态较规则，内可见细弱点状回声，未见明显血流信号，双侧腋窝未见明显增大淋巴结。左乳穿刺结果示：左乳查见浸润性导管癌，雌激素受体（ER ，强，95%）、孕激素受体（PR ，中，80%）、HER2（-）、Ki-67（ ，约10%）。
手术治疗经过：
2017年11月患者因“左乳癌”于我院行“左乳皮下单纯切除 左乳前哨淋巴结切除活检 左腋窝1、2水平淋巴结清扫 左胸大肌后假体植入乳房重建术”，术后病理示：“左乳浸润性导管癌（3级），左腋窝前哨淋巴结1/4枚查见宏转移，左腋窝1、2水平淋巴结10枚未见转移；左乳肿瘤3.4 cm×1.4 cm×1.6 cm，免疫组化示：ER（ ，强，90%）、PR（ ，中，50%）、HER2（-）、Ki-67（ ，约30-40%）。术后诊断为：左乳浸润性导管癌（pT2N1M0，ⅡB期，分子分型：Luminal B型，HER2-）。
术后辅助治疗经过：
2017年12月行TC方案（多西他赛 环璘酰胺）化疗6周期，化疗同步使用戈舍瑞林，戈舍瑞林于化疗前两周开始使用，2018年6月化疗结束后开始辅助内分泌治疗，使用戈舍瑞林 他莫昔芬（TAM）内分泌治疗，术后随访至今，病情稳定。
治疗方案思考OFS的获益人群？
ASTRRA研究中接受TAM 5年联合卵巢功能抑制（OFS） 治疗2年对比TAM治疗 5年，显著改善了5年无病生存（DFS）率，绝对获益率为3.6%；同时显著改善了总生存（OS），减少了69%的死亡风险，因此OFS联合内分泌治疗对于绝经前HR 的中高危患者的获益是更加明显的[1]。
SOFT 研究8年随访发现，OFS联合内分泌治疗方案相较于单药内分泌治疗显著提高了DFS率（83.2%对78.9%，P=0.009）及OS（93.3%对91.5%，P=0.01）；相较于未化疗亚组，OFS联合TAM在接受化疗亚组的8年无病生存绝对获益率更高（5.3%对3.2%）[2]。
HOBOE-2研究结果显示对于绝经前HR 乳腺癌患者使用OFS 芳香化酶抑制剂（AI） 5年DFS为93.2%，OFS AI 唑来膦酸5年DFS为93.3%，相较于OFS TAM显著改善了患者的DFS（HR=0.52，P=0.003）[3]。基于循证医学证据并结合国情，在中国专家共识中提出：对绝经前HR 早期乳腺癌中风险和高风险患者，或STEEP分析的较高风险患者，推荐OFS联合AI治疗，OFS联合TAM治疗也是合理的选择。对存在TAM禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗[4]。
St. Gallen共识建议如下：
对内分泌治疗中卵巢功能抑制的指征选择，St. Gallen共识中专家将风险因素进行评估，在众多的指征里，都提示中危患者推荐联合OFS治疗[5]。
OFS的方式和选择？卵巢功能抑制的方式有放疗去势、手术去势、药物去势。无论何种卵巢功能抑制手段，目标均是将体内雌激素水平控制在要求范围内。放疗去势并不能100%降低血清雌二醇水平，失败率高达40%，存在永久性去除卵巢功能的潜在风险，因此，临床较少使用。手术去势的优势是术后即刻降低血清雌二醇，进入绝经状态，但存在麻醉及手术的其他风险，而且永久性去除卵巢。药物性去势促性腺激素释放激素激动剂 （GnRHa）能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势疗效相当，并且作用可逆，保留生育能力。
在绝经前激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，并且安全性和耐受性良好。IBCSG VIII研究发现，戈舍瑞林停药后作用可逆，保留生育能力，24个月的戈舍瑞林治疗结束后，≤39岁的患者90%在1年内恢复月经，≥40岁患者50%在1年内恢复月经[6]。
OFS 能否同步化疗使用？化疗与OFS治疗的顺序，序贯或同步？SOFT/TEXT研究给予了一定的讨论。TEXT研究中，计划接受化疗的患者接受OFS同步化疗的治疗方案。结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的5年无病生存率分别为89.8%和84.6%，8年无病生存率分别为86.8%和82.8%。SOFT研究入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS。结果显示，OFS联合AI和OFS联合TAM的5年无病生存率分别为84.3%和80.6%，8年无病生存率分别为85.9%和83.2%。8年OS亚组分析的结果显示，化疗同时给予OFS内分泌治疗（TEXT研究）相较于化疗后序贯OFS内分泌治疗（SOFT研究）OS获益更好[2]。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了中山大学附属第一医院林颖教授的一项研究，基于贝叶斯网络Meta分析评估患者化疗同步或序贯3种内分泌治疗方案（TAM、OFS TAM、OFS AI）的选择[7]。研究结果显示三种治疗方案在DFS和OS的获益上没有明显统计学差异。然而，使用贝叶斯算法对不同治疗方案的治疗效果数据进行相对排序，DFS和OS获益方面，发现TAM序贯化疗的排名高于同步治疗；而含有OFS方案的内分泌治疗在DFS和OS获益排序上，同步化疗效果相对优于序贯治疗。因此，建议采用含有OFS的治疗应考虑同步化疗进行。
参考文献：
1.WOO C N, Jong W L, SEOK J N et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study［J］. J Clin Oncol, 2018, 36(suppl 15): 502-502
2.FRANCIS P A, PAGANI O, FLEMING G F, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137
3.PERRONE F, LAURENTIIS M D, PLACIDO S D, et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole zoledronic acid［J］. Ann Oncol, 2018, 29(suppl 8). ［Epub ahead of print］
4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 胡夕春. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)[J]. 中国癌症杂志, 2018
5.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）[J].中国癌症杂志,2019,29(08):609-680
6.DEES E C, DAVIDSON N E. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer［J］. Semin Oncol, 2001, 28(4): 322-331
7.Tianfu Li, Zhen Shan, Liang Yu, et al. Sequential versus concurrent use of chemotherapy and endocrine therapy in the adjuvant treatment of ER-positive breast cancer: A systematic review and Bayesian network meta-analysis[J]. Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, e12040-e12040
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