心脏病在过去20年里一直是“头号杀手”，死于心脏病的人数占全部死亡人数的16%。近日，加州大学圣地亚哥分校的研究者们研发了一个柔性电子传感器阵列，可监测电信号在心肌细胞内以及细胞间的传导，有望实现细胞内信号检测，研究细胞内不同细胞器之间的信号传导，或可用于测试新药物如何影响心脏细胞和组织。研究结果发表于2021年12月23日的《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）上。
这种微小的“弹出式”传感器会在不损害细胞的情况下进入细胞，并直接测量单个心脏细胞内电信号的传导和速度，还可以获得心脏内高分辨率的图片。
光学显微镜下的传感器 | 徐升供图
果壳编辑团队第一时间联系了研究者，文章第一作者谷悦告诉果壳：“‘高分辨’意味着同一个设备在单位面积的心肌组织上可以布置多个传感器，在有限的空间内获得更详细的信息；‘图片’则指的是电信号在细胞间以及细胞内传导的路径图，据此我们就能看到是哪些细胞出现了故障，哪里与其他地方的活动不同步，并准确指出信号薄弱之处。”
加州大学圣地亚哥雅各布工程学院的纳米材料教授徐升表示：“传感器提供的这些信息，可以帮助临床医生更好地诊断。”
设备怎么工作？
这个传感器是由一个三维阵列的微型场效应晶体管（或称FET）组成，形状像一个尖头。这些微小的场效应晶体管可以穿透但不损坏细胞膜，并且非常灵敏，能够直接在细胞内检测到非常微弱的电信号。
扫描电镜下的传感器形貌 | 徐升供图
FET的表面修饰了磷脂双分子层，进入细胞的过程与囊泡或脂质体进入细胞的过程相似——当修饰过的FET接近细胞时，其表面的磷脂会与细胞膜自发融合。这样一来可以避免被细胞当作异物，也可以让它进入细胞的过程更容易。此外，FET进入细胞内部之后能够与细胞膜之间形成紧密而稳定的接触，从而使其测试更久也更准确。
该装置与心脏细胞接口的插图，传感器可以同时监测多个单细胞的电信号（左下）和一个细胞的两个位置（右下）| 《自然-纳米技术》[3]
在一个设备上设计多个相互独立的传感器，当设备去测试细胞信号的时候，如果这些传感器各自测试不同的细胞，研究的电信号就是在这些细胞之间的传递（intercellular conduction）。”谷悦解释道，“另一种情况是，如果两个相邻的传感器在同一个细胞的不同位置监测，得到的就是细胞内部信号的传导 (intracellular conduction)。”
目前，电信号在单细胞内传导的详细信息还是未知的。“这就是这个装置的独特之处，”谷悦说，“它可以让两个传感器以最小的侵入方式穿透同一个细胞的细胞膜，让我们看到信号在同一个细胞内的传导方向，以及它的传导速度如何。”
如何制作进入细胞的设备？
“研究电信号在不同细胞之间的传导方式，对了解细胞功能和疾病机制非常重要。”谷悦介绍道，“例如，如果信号显示异常，则可能是心律不齐的征兆。如果电信号不能正常传导，那么心脏某些部分就无法接收信号，从而无法收缩。”
该装置的二维形式（左）和折叠成三维结构（右）的扫描图像 | 《自然-纳米技术》[3]
为了构建这个设备，该团队首先将场效应晶体管制作成二维片状，然后将这个二维的器件转移到一个预先拉伸开的硅胶弹性体基底上。当预拉伸的力被释放后，原本的二维结构就受到一个挤压力，在这个挤压力的作用下，这个二维结构会变形成三维的结构。
“这种传感器就像一本立体书（pop-up book）。”谷悦说，“它开始是二维结构，在压力下某些部分弹出，从而形成三维结构。”
监测效果怎么样？
科研团队在体外培养的心肌细胞和心脏组织上都测试了这种传感器。实验会将细胞培养物或组织放在该装置上，然后监测场效应晶体管传感器接收到的电信号。通过观察哪些传感器先检测到信号，以及其他传感器检测到信号所需的时间，研究小组就可以确定信号的传输方式和速度，还能测量相邻细胞的信号——这也是该领域首次对单一心肌细胞内的信号进行测量。
传统用于监测细胞电信号的膜片钳技术，仍是最广泛应用的细胞内电生理信号技术，但设备的操作难度非常大，侵入式的测量方式也很容易杀死待测的细胞。利用这种表面修饰磷脂双分子层的传感器，可以尽可能减少对待测细胞的侵害，从而实现将两个传感器放到同一个细胞内的测试。
徐升还介绍说：“更棒的是，这是研究者首次能够测量三维组织结构中的细胞内信号。”迄今为止，这类组织中的信号监测只在细胞膜外实现过，而这种传感器则可以收集组织内细胞中的信号。
按比例放大的FET传感器阵列的设备，用于测量三维心脏组织结构中的电信号测量 | 谷悦供图[2]
科研团队在实验中还发现，单个心肌细胞内的信号传导比多个心脏细胞之间快了近5倍。谷悦认为，研究这些问题可以揭示在细胞水平上心脏异常的原因。“假设测量单个细胞内信号传导速度和两个细胞之间的信号传导速度，如果测量结果显示细胞间传导的速度比细胞内传导的速度小得多，那么很可能是细胞间的连接出了问题，比如纤维化。”
产业化前景如何？
该设备的一个最基本的应用方向就是在未来能一定范围内取代传统的膜片钳技术，用于细胞内电生理信号的监测。膜片钳技术除了对操作者技术和经验的极高要求，导致其无法更大范围地推广外，也很难应用于同时记录多个细胞的信号，所以很少用于研究电信号的传导性能，然而此项研究所介绍的工具在这两方面都具有优势。
接下来，该团队将会开展神经元内部电信号活动的研究。研究人员计划用这种设备记录活体真实生物组织的电活动。徐升设想了一种可植入于跳动的心脏表面或大脑皮层表面的设备，但目前的设备距离这个设想要达到的阶段还很远。
为了达到这个目标，研究人员还需要针对FET传感器布局的调整、FET阵列的尺寸和材料的优化，以及在人工智能辅助的信号处理算法的设备整合等方面进行深入研究。
“产业化也是我们很感兴趣的一个方面。”谷悦告诉果壳，“这项研究中介绍的设备制备工艺比较新颖，而新的工艺还需要制定相应的复合工业生产标准。另一方面是，这项制备技术是可以定制的。针对不同种类的细胞或者研究内容，可以设计不同结构的设备。若要走上产业化道路，如何制定一套设计标准和指南也是需要解决的问题。”
致谢
感谢加州大学圣地亚哥分校纳米工程系助理教授徐升及博士谷悦对本文的审阅和建议。作者：酥鱼
编辑：靳小明
排版：洗碗
参考文献
[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/938733
[2]https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/pop-up-electronic-sensors-could-detect-when-individual-heart-cells-misbehave
[3]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01040-w
[4]https://engineeringcommunity.nature.com/posts/intra-and-inter-cellular-recording-by-a-3d-transistor-array
研究团队
通讯作者徐升，美国加州大学圣地亚哥分校纳米工程系助理教授，本科毕业于北京大学化学与分子工程学院，博士毕业于美国佐治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）材料科学与工程专业，曾在伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）材料科学与工程系担任博士后研究员。主要研究领域为柔性电子器件和纳米材料，2021年斯隆研究奖（Sloan Research Fellowship）获得者。
课题组主页http://xugroup.ucsd.edu/
第一作者谷悦，美国加州大学圣地亚哥分校纳米工程系徐升课题组博士，耶鲁大学博士后。
徐升团队“福临门” | 徐升供图
论文信息
发布杂志Nature Nanotechnology
发布时间2021年12月23日
论文标题
Three-dimensional transistor arrays for intra- and inter-cellular recording
文章领域 纳米材料 医学 生物工程
果壳创始人姬十三
表示：在神经科学实验室做了六年的膜片钳工人，对这项新技术的出现感到五味杂陈……,
