上文说到直家先后收服了三村氏、松田氏，将势力扩展到备中，美作，同毛利家势力接壤。
永禄十二年夏，毛利元就之子穗井田元清率万余人出阵备中，趁此良机三村元亲也出兵攻来，两军一起进攻宇喜多方佐井田城植木秀长。直家亲率万余人从沼城出发，前往救援，于佐井田城的东方一里手前布阵。毛利军分兵前队和三村军继续攻打佐井田城，后队熊谷信直、桂元隆抵挡宇喜多军。因毛利军攻势勇猛宇喜多军败退，随后备中石川、福井、工藤军加入宇喜多方，两军陷入混战。被围困的佐井田城兵见城中军粮残留不多，开城对毛利军进行决死突击，毛利军一时两面受敌陷入混乱。直家旗本队乘势掩杀，毛利军败退，三村元亲此战身受重伤。宇喜多军斩得敌军首级七百。
永禄十二年（1569年）夏，尼子胜久在出云、伯耆集结兵马，準备进攻美作。胜久与三浦氏旧臣合兵攻打被毛利所夺的高田城。毛利方派五百人前往加强高田城的城防。三浦氏旧臣向直家请求援军，直家派大将长船贞亲、冈刚介、沼元房家率军四千出阵支援。直家利用内应将高田城中军粮仓烧毁，毛利军断粮只好领军出城作战，途中遇伏，毛利军大败。宇喜多、尼子军乘机攻落高田城。
元龟元年（1570年），毛利氏备中军出阵九州丰后大友氏。胜久又向直家求得援军，幸山城、丸山城、山王山城落城。同年夏，冈山城主金光宗高暗通毛利方，并杀了直家派来的使者。得到讯息的直家将宗高招到沼城，没收冈山城，并命宗高自杀。浦上宗景家臣香登城主鹰取宗政也受到牵连被杀。直家命户川秀安、马场职家驻守冈山城。这件事直家挑战了主家浦上氏的威严，使浦上宗景大怒。毛利氏和宇喜多氏的由将军足利义昭、织田信长出面调解和睦。
短暂的和平时期到来，直家开始治理冈山城。天正元年（1573年），冈利家奉命扩筑冈山城，城下町的一部分被赐给福冈的豪商阿部善定以报旧恩。同年秋，直家移居冈山城，嫡子秀家出生。
天正二年（1574年），将军义昭和信长反目，将军封毛利氏为中国（日本中国地区）探题，毛利氏与织田氏对立。直家的主家浦上宗景、备中的三村元亲先后倒向织田方，直家同毛利方联合，彻底同主家浦上氏决裂。
同年冬，毛利、宇喜多联军攻打三村氏诸城。三村氏的国吉城、鹤首城、楪城、鬼身城先后落城，三村元亲的居城松山城被包围。在顽强防守了数月后松山城落城，元亲逃出城后被联军包围在山中无奈自杀。三村氏最后的据点，元亲的妹婿上野高德驻守的常山城也被包围。此时元亲之妹异常勇敢，对于杀死父兄的大仇，就算战死也要同宇喜多军拼到最后一刻。亲率随身女仕加入守城，但常山城仍被攻破。毛利、宇喜多军继续进攻美作高田城的三浦氏，直家又说得花房职之为内应，高田城开城，三浦氏逃离。完全没有了后顾之忧的直家开始与主家浦上氏正面交锋。
天正五年（1577年），宇喜多军包围浦上宗景的天神山城。宗景的家臣明石景在城中放火，并引宇喜多军入城。坚城天神山城落城，浦上氏的家臣大多投降宇喜多氏，只有一小部分逃往播磨。之后，浦上景行的富田松山城也被攻落。宇喜多军开始侵攻播磨追击浦上氏残部。天神山城由冈利胜负责驻守。
此时羽柴秀吉奉织田信长之命也在侵攻播磨，双方展开了大战。秀吉率军进攻宇喜多氏上月城。直家命长船贞亲、冈刚介率三千人前往救援，被秀吉军堀尾茂介队击退，宇喜多军败走，上月城落城。直家又派八千人进攻姬路城的支城阿闭城，结果中了黑田官兵卫之计，又败走。直家重新集结败兵后一举攻落上月城。这时被毛利打败的尼子胜久投靠了织田信长，并归入秀吉军。胜久向秀吉借得两千人在猛将山中辛盛的来领下重夺上月城，并负责驻守。真壁次郎四郎向直家请命，率兵三千攻打上月城。次郎四郎在出发前已有必死的决心，与妻子诀别。天正六年（1578年）正月，次郎四郎队从冈山城出发。次日，于上月城前布阵，準备天亮后攻城，遭山中幸盛夜袭，战死。直家亲率大军出阵，胜久见敌军势大弃了上月城逃往摄津，直家留下上月十郎守城。秀吉亲自领兵两万人再次攻落上月城，上月十郎切腹。尼子胜久为雪前耻向秀吉请命，再次入上月城负责防守。
上月城在两军反复易手下，直家向毛利氏请求了援军。吉川元春、小早川隆景率五万大军进入备前国。此时直家生病，由弟忠家领军一万五千余人和毛利军一起向上月城进发。秀吉率四万余人于高仓山布阵。就在两军即将交战之时，播磨三木城主别所长治谋反，秀吉军不得不前往平叛。被孤立在上月城的尼子胜久为保全城士兵的性命开城自杀，猛将山中幸盛被杀。
深切体会到织田氏强大的直家开始通过秀吉接近信长，并将养子宇喜多基家送往了摄津织田信忠处。转投织田的宇喜多被毛利军猛攻，冈刚介守备的备中忍山城落城。天正八年，小早川隆景率军进攻冈山城。此时直家已患病卧床，由忠家为大将，领军前往阻击。两军于辛川村附近开战，宇喜多军再次使用诱敌之计，小早川军急追，初阵的户川达安率队突入敌阵，小早川军大乱战败。然而这次胜利并没有使局面有根本性的改变，宇喜多氏在各地都受到毛利军的进攻，处于劣势。
天正九年（1581）2月14日，直家在冈山城内病死，享年五十三岁。法名凉云院天德星友居士。病逝前直家将八岁的嫡子秀家托付给秀吉照顾，秀吉很疼爱秀家并在成为天下人后重用秀家使其年纪轻轻就成为“丰臣五老”。而秀家也没有辜负秀吉一生为丰臣家尽忠。民间传说因秀家之母圆融院肤白貌美深受秀吉垂涎，而为了保护年幼的秀家，圆融院只好亲近秀吉。
直家对外相比战场战术，更擅长谋略，包括暗杀，和亲，离间等等手段。对内宇喜多的家臣团很团结，这点与德川家康相似。最早宇喜多还在乙子城的时候，花房正幸，长船贞亲等人就经常下地劳动，为了储存军粮还一个月绝食几天，这说明直家统帅家臣的能力很高。
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